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        來(lái)曲唑和克羅米芬分別聯(lián)合HMG 治療多囊卵巢綜合征療效的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

        2015-12-24 03:33:20王沛麗王芳丁楠
        生殖醫(yī)學(xué)雜志 2015年8期
        關(guān)鍵詞:卵泡異質(zhì)性卵巢

        王沛麗,王芳,丁楠

        (1.甘肅省監(jiān)獄管理局蘭州醫(yī)院,蘭州 730030;2.蘭州大學(xué)第二醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,蘭州 730030)

        多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡期婦女常見的一種以排卵障礙為主要表現(xiàn)的生殖內(nèi)分泌疾病,其發(fā)病率大約占育齡期婦女的5%~10%[1],占不孕人群的30%~40%,占不排卵性不孕的75%左右,其典型臨床表現(xiàn)以高雄激素血癥、月經(jīng)失調(diào)、肥胖伴高胰島素血癥為主。促排卵是治療PCOS不孕的關(guān)鍵,目前在臨床工作及研究中雖已積累了較多行之有效的促排卵方案,但婦產(chǎn)科醫(yī)生仍在努力追求一種理想的方案?,F(xiàn)國(guó)內(nèi)外對(duì)PCOS患者誘發(fā)排卵首選的一線藥物仍為克羅米芬(CC),雖然它使用方便,排卵率高(73%~87%),但由于它有半衰期長(zhǎng)、消耗雌激素受體、妊娠率低(10%~20%)等缺點(diǎn)[2],在臨床上的使用受到一定程度的限制。除此之外,臨床上對(duì)于CC治療失敗的患者可給予二線促排卵藥物人絕經(jīng)期促性腺激素(HMG),但它易出現(xiàn)多胎妊娠和卵巢過(guò)度刺激綜合征(OHSS)的危險(xiǎn)。自2001年Mohamed等[3]首次使用來(lái)曲唑(LE)促排卵并在臨床上取得了良好療效以來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)其進(jìn)行了大量的臨床及基礎(chǔ)研究,有研究認(rèn)為來(lái)曲唑促排卵率高,并發(fā)癥少,有望取代克羅米芬成為一線促排卵藥物[4-5]。

        早在1996 年Lu 等[6]就開始嘗試著聯(lián)合應(yīng)用CC+HMG 用于誘導(dǎo)排卵,并將聯(lián)合用藥推廣于臨床,認(rèn)為其是一種方便、有效、廉價(jià)的促排卵方式。隨著人類輔助生殖技術(shù)的不斷發(fā)展,誘導(dǎo)排卵的多樣化越來(lái)越被人們所發(fā)現(xiàn)并了解。在對(duì)宮腔內(nèi)人工授精的不孕患者行促排卵治療的隨機(jī)對(duì)照研究中[7-8]LE+HMG 有著與CC+HMG 相似的妊娠率,并且是一種安全、有效的促排卵方式。在臨床診療多囊卵巢綜合征不排卵引起的不孕患者中,我們也嘗試著應(yīng)用聯(lián)合用藥的促排卵方案,取得了較好的臨床效果。本文通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)此二種不同的聯(lián)合用藥促排卵方式,以了解PCOS患者有效的促排卵方法,為臨床用藥提供相對(duì)可靠的證據(jù)。

        資料與方法

        一、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

        1.研究設(shè)計(jì):針對(duì)PCOS 不孕患者行LE+HMG 或CC+HMG 聯(lián)合促排卵的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)。

        2.研究對(duì)象:(1)確診的PCOS患者,其診斷標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格按照鹿特丹修正的2003 年標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行[9],即滿足以下3項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)中的兩項(xiàng):①稀發(fā)排卵或無(wú)排卵;②高雄激素血癥和(或)高雄激素的臨床表現(xiàn);③卵巢多囊樣改變:超聲提示一側(cè)或雙側(cè)卵巢均有≥12個(gè)直徑2~9 mm 的卵泡,和(或)卵巢體積≥10ml。排除其他高雄激素病因(如高泌乳素血癥、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、庫(kù)欣綜合征、雄激素分泌性腫瘤等);(2)患者3個(gè)月內(nèi)未使用激素類藥物并且首次行促排卵治療;(3)患者年齡均≤40歲;(4)患者不孕的年限及文獻(xiàn)來(lái)源不限。

        排除標(biāo)準(zhǔn):①非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);②文獻(xiàn)中為聯(lián)合促排卵用藥與單一促排卵藥物的比較;③文獻(xiàn)中的研究對(duì)象為CC抵抗的PCOS患者或者摻雜有其他原因引起的不孕患者;④重復(fù)發(fā)表的或文獻(xiàn)質(zhì)量較差的論文;⑤未提供明確的原始數(shù)據(jù)或者原始數(shù)據(jù)不充分者;⑥文獻(xiàn)為綜述或者摘要;⑦失訪率超過(guò)20%的研究。

        3.干預(yù)措施:實(shí)驗(yàn)組采用LE+HMG(75~150U/d)促排卵,對(duì)照組采用CC+HMG(75~150U/d)促排卵。

        4.觀察指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)為周期妊娠率(周期妊娠率=臨床妊娠周期數(shù)/總周期數(shù)×100%);次要結(jié)局指標(biāo)為HMG 用量、HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)、流產(chǎn)率(流產(chǎn)率=流產(chǎn)病例數(shù)/總臨床妊娠數(shù))×100%、不良事件發(fā)生率[(多胎妊娠率+OHSS發(fā)生率)/總臨床妊娠數(shù)];HCG 日子宮內(nèi)膜厚度。

        二、試驗(yàn)篩選

        中文檢索詞“多囊卵巢綜合征,來(lái)曲唑,芳香化酶抑制劑,克羅米芬,人絕經(jīng)期促性腺激素,meta分析”;英 文 檢 索 詞 為“Polycystic ovary syndrome(PCOS)、letrozole(LE)、aromatase inhibitor、Clomiphene citrate、human menopausal gonadotropin(HMG)、menotropins、meta”。 計(jì) 算 機(jī) 檢 索Pubmed、The cochrane library、Wanfang、CNKI、VIP、CBM 等中外數(shù)據(jù)庫(kù),檢索年限不限制。此外,在圖書館手工檢索2010年1月至2015年4月以來(lái)的相關(guān)雜志(中華婦產(chǎn)科雜志、實(shí)用婦產(chǎn)科雜志、中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志、現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展等)并追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。

        由兩名評(píng)價(jià)者獨(dú)立檢索相關(guān)文獻(xiàn)并評(píng)估研究文獻(xiàn)的質(zhì)量,有不同看法時(shí)雙方協(xié)調(diào)達(dá)成一致,必要時(shí)請(qǐng)示上級(jí)人員進(jìn)行相關(guān)方面的指導(dǎo)。嚴(yán)格按照上述標(biāo)準(zhǔn),確定本研究的最終納入的文獻(xiàn)。

        三、方法質(zhì)量學(xué)評(píng)價(jià)

        Meta分析是在原有研究結(jié)果基礎(chǔ)上的再次分析,因此選取高質(zhì)量的文獻(xiàn)做統(tǒng)計(jì)分析非常重要。對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià),采用Cochrane系統(tǒng)手冊(cè)5.1.0[10]推薦的RCT 的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具評(píng)價(jià)納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

        四、統(tǒng)計(jì)分析

        選用RevMan5.3軟件對(duì)所納入的研究進(jìn)行數(shù)據(jù)的處理與分析。對(duì)納入的文獻(xiàn)中周期妊娠率、流產(chǎn)率等以相對(duì)危險(xiǎn)度(Relative Ratio,RR)作為統(tǒng)計(jì)分析量,不良事件發(fā)生率以危險(xiǎn)差(risk difference,RD)作為統(tǒng)計(jì)分析量,HMG 用量、HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度以加權(quán)平均差(standard mean difference,SMD)作為統(tǒng)計(jì)分析量,并且分別計(jì)算其95%的可信區(qū)間(95%CI)(檢驗(yàn)水平α=0.05);P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        利用RevMan5.3 提供的Mantel-Haenszel檢驗(yàn)法對(duì)所納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),以I2表示各文獻(xiàn)之間的異質(zhì)性。我們一般認(rèn)為I2在0~40%時(shí)表示異質(zhì)性可以忽略不計(jì),30%~60%時(shí)表示存在一定程度的異質(zhì)性,50%~90%時(shí)說(shuō)明有較明顯的異質(zhì)性[11]。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且I2≤50%,選用固定效應(yīng)模型;當(dāng)異質(zhì)性檢驗(yàn)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義且I2>50%時(shí)采取隨機(jī)效應(yīng)模型。當(dāng)納入研究數(shù)量足夠時(shí),進(jìn)行漏斗圖分析觀察是否存在發(fā)表偏倚。

        結(jié) 果

        一、檢索結(jié)果

        初檢獲得648篇相關(guān)文獻(xiàn),剔除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)、不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn),共篩選出6 篇[12,13,14,15,16,17]相關(guān)的RCT文獻(xiàn)。6篇納入的文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究,合計(jì)共有PCOS病例658例,其中LE+HMG 組病例數(shù)為321例,CC+HMG組病例數(shù)為337例。入選的文獻(xiàn)基本情況見表1。

        二、納入研究的質(zhì)量方法學(xué)評(píng)價(jià)

        入選的6 篇文獻(xiàn)中有4 篇提到了隨機(jī)分配,2篇分配方式未提及,是否分配隱蔽及采用盲法均不清楚,6篇中均無(wú)失訪和退出,均采用了ITT 分析。具體質(zhì)量評(píng)價(jià)見表2。

        表1 納入研究的文獻(xiàn)基本特征

        表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

        三、Meta分析結(jié)果

        1.不同促排卵方案組HMG 用量:共有2篇文獻(xiàn)[12-13]數(shù)據(jù)中包含有兩種促排卵方案的HMG 用量,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示2 個(gè)研究異質(zhì)性較高(P<0.01,I2=95%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示兩種促排卵方案之間HMG 用量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[0.67,95%CI(-0.66,2.00),P=0.33](圖1)。

        2.HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù):共有4篇文獻(xiàn)[12-15]數(shù)據(jù)中有兩種促排卵方案的HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù),統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示4個(gè)研究異質(zhì)性較高(P<0.01,I2=86%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示兩種促排卵方案之間HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[-0.47,95%CI(-1.01,0.07),P=0.08](圖2)。

        采用RevMan 5.3軟件自動(dòng)生成的漏斗圖,可看出4篇納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)基本分布在中線的兩側(cè),各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯(圖3)。

        圖1 LE+HMG 組與CC+HMG 組HMG 用量的比較

        圖2 LE+HMG 組與CC+HMG 組HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)的比較

        3.周期妊娠率:各納入文獻(xiàn)中均有兩組周期妊娠率的比較,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示6個(gè)研究異質(zhì)性較高(P=0.04,I2=57%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示二組之間周期妊娠率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[1.34,95% CI(0.88,2.04),P=0.17](圖4)。漏斗圖顯示6篇納入的文獻(xiàn)基本分布在中線的兩側(cè),各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯(圖5)。

        4.流產(chǎn)率:共有2篇文獻(xiàn)[13-14]數(shù)據(jù)中包含有兩種促排卵方案的流產(chǎn)率,統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示2個(gè)研究具有同質(zhì)性(P=0.41,I2=0%),故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示二組之間流產(chǎn)率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[-0.11,95%CI(-0.38,0.16),P=0.43](圖6)。

        圖3 LE+HMG 組與CC+HMG 組HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)的漏斗圖

        5.不良事件發(fā)生率:共有5篇相關(guān)文獻(xiàn)[12-15,17]中有兩種促排卵方案不良事件發(fā)生率(多胎妊娠率和OHSS發(fā)生率之和)的比較,5個(gè)研究具有同質(zhì)性(P=0.67,I2=0%),故采用采取固定效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示LE+HMG 組不良事件發(fā)生率較CC+HMG 組低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[-0.05,95%CI(-0.08,-0.01),P=0.007](圖7)。漏斗圖顯示5篇納入文獻(xiàn)基本分布在中線的兩側(cè),各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯(圖8)。

        圖4 LE+HMG 組與CC+HMG 組周期妊娠率的比較

        圖5 LE+HMG 組與CC+HMG 組周期妊娠率的漏斗圖

        圖6 LE+HMG 組與CC+HMG 組流產(chǎn)率的比較

        6.HCG 日子宮內(nèi)膜厚度:共有5 篇相關(guān)文獻(xiàn)[12-16]中有兩種促排卵方案HCG 日子宮內(nèi)膜厚度的相關(guān)數(shù)據(jù),統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示5個(gè)研究異質(zhì)性較高(P<0.01,I2=94%),故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行最終結(jié)果分析。結(jié)果顯示二組之間HCG 日子宮內(nèi)膜厚度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[0.75,95%CI(-0.05,1.54),P=0.07](圖9)。漏斗圖顯示五篇納入的文獻(xiàn)基本分布在中線的兩側(cè),各文獻(xiàn)間的偏倚不明顯(圖10)。

        圖7 LE+HMG 組與CC+HMG 組不良事件發(fā)生率比較

        圖8 LE+HMG 組與CC+HMG 組不良事件發(fā)生率的漏斗圖

        圖9 LE+HMG 組與CC+HMG 組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度的比較

        圖10 LE+HMG 組與CC+HMG 組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度的漏斗圖

        討 論

        PCOS在WHO 排卵型障礙分型中屬于II型,其特點(diǎn)為雌激素水平和促性腺激素水平在正常范圍內(nèi)[18],但黃體生成素(LH)和卵泡刺激素(FSH)比例失調(diào),其病因繁多,現(xiàn)研究多認(rèn)為其可能與某些遺傳基因與環(huán)境相互作用而引起的下丘腦-垂體-卵巢軸功能的紊亂有關(guān),最終導(dǎo)致卵巢持續(xù)不排卵。目前治療手段仍以調(diào)節(jié)飲食結(jié)構(gòu)、調(diào)整月經(jīng)周期、控制高雄激素血癥、調(diào)節(jié)胰島素抵抗和促排卵治療為主。

        促排卵治療作為有生育要求的患者中的關(guān)鍵治療環(huán)節(jié),目前國(guó)內(nèi)外主張的首選治療藥物仍為克羅米芬(CC),但其治療后的累積妊娠率較低,并且有20%~30%的患者對(duì)其抵抗[5],這部分患者雖然可經(jīng)達(dá)英-35和二甲雙胍預(yù)處理后再進(jìn)行CC 促排卵,但有一部分患者仍然不能得到很好的療效。對(duì)于CC治療失敗的PCOS 患者,在臨床上一般推薦使用二線促排卵藥物HMG,然而HMG 直接作用于卵巢,導(dǎo)致卵巢中的多個(gè)卵泡同時(shí)發(fā)育,增加了患者多胎妊娠及OHSS的發(fā)生率,并且HMG 價(jià)格相對(duì)昂貴,很多患者難以接受。

        來(lái)曲唑(LE)是第三代芳香化酶抑制,其可以特異、可逆地抑制芳香化酶,阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化,使雌激素生成減少,解除雌激素對(duì)下丘腦的抑制作用,使FSH、LH 釋放,卵泡募集增加。此外,和CC相比,LE的半衰期短,體內(nèi)清除快,不抑制雌激素受體,對(duì)子宮內(nèi)膜、宮頸粘液無(wú)不良影響。一項(xiàng)最新的系統(tǒng)評(píng)價(jià)LE 和CC 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示,LE比CC 有著更高的排卵率和妊娠率,是PCOS患者促排卵治療的較理想的選擇方案之一[5]。但目前關(guān)于LE聯(lián)合HMG 與CC 聯(lián)合HMG 治療PCOS的療效,相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)相對(duì)較少。Jee等[19]的一項(xiàng)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究顯示HCG 日成熟卵泡數(shù)在LE+HMG 組更多,而兩組間臨床妊娠率及HCG日子宮內(nèi)膜厚度無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而劉紅等[12]的研究顯示HCG 日成熟卵泡數(shù)在CC+HMG 組更多。各個(gè)研究的結(jié)果不相一致。因此本研究搜集LE 和CC分別聯(lián)合HMG 治療PCOS的相關(guān)文獻(xiàn),系統(tǒng)評(píng)價(jià)不同促排卵方式的療效,為臨床用藥提供一定的依據(jù)。

        在本分析中,兩種促排卵方式在HMG 用量方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這與章漢旺等[13]的研究結(jié)果相一致,而與劉紅等[12]的研究結(jié)果相反??紤]到含HMG 用量的相關(guān)文獻(xiàn)偏少,文獻(xiàn)中所含的病例數(shù)偏低,期待大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)行更進(jìn)一步的證實(shí)。

        CC+HMG 組較LE+HMG 組HCG 日優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)多,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;LE+HMG 組的周期妊娠率高于CC+HMG 組,但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。顯示LE+HMG 在臨床妊娠結(jié)局上與CC+HMG 有類似的效果。

        Biljan等[20]通過(guò)比較LE 促排卵后出生的嬰兒與正常分娩出生的嬰兒后發(fā)現(xiàn),二組總體先天異常發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)異常率在LE促排卵組高于對(duì)照組,所以最終認(rèn)為L(zhǎng)E存在潛在的胚胎毒性。但Mitwally等[21]通過(guò)不同促排卵方案的對(duì)比,發(fā)現(xiàn)LE 促排卵在流產(chǎn)率及多胎妊娠率方面低于其他組,他認(rèn)為尚不能證明LE具有潛在的毒性。在本分析中,LE+HMG 與CC+HMG 兩組之間流產(chǎn)率、妊娠率等方面均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,亦不支持LE在促排卵中存在潛在的毒性,這可能與LE的半衰期較短,當(dāng)促排卵妊娠成功后,已基本在體內(nèi)清除,在胎兒發(fā)育時(shí)期已無(wú)藥理作用。此外,LE+HMG 與CC+HMG 相比可顯著降低多胎妊娠及OHSS 等不良事件的發(fā)生率,這可能與LE半衰期短,卵泡募集后E2分泌增加,抑制了FSH 的過(guò)量釋放,得以使小卵泡閉鎖,保證了單優(yōu)勢(shì)卵泡的生長(zhǎng)有關(guān)[22]。

        在HCG 日子宮內(nèi)膜厚度方面,LE+HMG 組子宮內(nèi)膜厚度較CC+HMG 組略厚,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LE+HMG 組HCG 日子宮內(nèi)膜厚度增加的原因可能為L(zhǎng)E 阻礙雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化,雖在卵泡期早期可能會(huì)因?yàn)榇萍に氐臏p少引起子宮內(nèi)膜暫時(shí)性的生長(zhǎng)緩慢,但LE 不影響雌激素受體,當(dāng)其半衰期過(guò)后,隨著卵泡的生長(zhǎng),生成的雌激素逐漸增多,對(duì)子宮內(nèi)膜無(wú)不良影響[23]。此外有研究顯示,使用LE后,患者的子宮內(nèi)膜血管供血增多,引起子宮內(nèi)膜增厚[24-25],HCG 日較厚的子宮內(nèi)膜有利于受精卵順利著床。在這一點(diǎn)上,LE+HMG 相比于CC+HMG 有一定的優(yōu)勢(shì)。

        綜上所述,在臨床上使用LE+HMG 促排卵與CC+HMG 有著相似的療效,且在減少不良事件發(fā)生率方面有著較明顯的優(yōu)勢(shì),有一定的臨床應(yīng)用前景。

        本Meta分析納入文獻(xiàn)的質(zhì)量高低不同,且搜索到的相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)目、周期數(shù)偏少。因此,期待進(jìn)行進(jìn)一步的嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)、高質(zhì)量的大樣本研究,為臨床工作提供更加堅(jiān)實(shí)可靠的證據(jù)。

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