王偉，王春慶，殷華，田秦杰＊

（1.中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院，北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100730；2.勝利油田中心醫(yī)院，東營 257034；3.山東省煙臺市芝罘區(qū)婦幼保健院，煙臺 264000）

Noonan綜合征（NS）1968年由Noonan正式提出，是一種以特殊面容、身材矮小、智力發(fā)育障礙伴先天性心臟病、骨骼發(fā)育異常、出血傾向、淋巴管發(fā)育不良為特征的多發(fā)性先天畸形，其在新生兒中發(fā)病率約為1／2 000～1／1 500［1］。大部分患者往往因為青春期第二性征不發(fā)育、月經(jīng)不來潮等現(xiàn)象到婦產(chǎn)科門診就診，患者多表現(xiàn)為特殊面容、身材矮小、青春期原發(fā)性閉經(jīng)、第二性征不發(fā)育等。因NS臨床較為罕見，臨床醫(yī)生對該病認識不足，容易延誤診斷及治療。本文通過對2例NS患者的臨床資料進行分析，探討NS的診斷及治療，以期引起臨床醫(yī)生的重視，減少其誤診和漏診，達到較好的治療效果。

臨床資料

一、研究對象

2例患者均來自北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科門診，均以身材矮小、原發(fā)性閉經(jīng)為主訴就診。

二、臨床特征及一般檢查

病例1 患者初診時間2001年，年齡19歲，身高138cm，學(xué)習(xí)成績差，中途輟學(xué)。一般檢查見面部多痣、內(nèi)眥贅皮、眼距寬、腭弓高，盾胸、乳房不發(fā)育（按照Tanner分級評估標準［2］為TannerⅠ級），無腋毛、肘外翻、脊柱向左側(cè)彎曲，外陰幼稚、無陰毛，尿道口與陰道口可見，肛查可捫及小子宮。

病例2 患者初診時間2005年，年齡16歲，身高131cm，13歲開始乳房自動發(fā)育，學(xué)習(xí)成績中等。一般檢查見面部多痣、腭弓高，乳房發(fā)育（TannerⅢ級），無腋毛，肘外翻，外陰幼稚、無陰毛、尿道口與陰道口可見，肛查可捫及小子宮。

2例患者父母均非近親結(jié)婚，父母外貌、身高、體格無異常，智力表現(xiàn)無異常，無遺傳性家族病史，母親孕期均無服藥史。

三、輔助檢查情況

對2例患者行染色體核型、性激素水平、婦科B超、骨齡及骨密度、甲狀腺功能等輔助檢查發(fā)現(xiàn)，2例患者外周血淋巴細胞染色體核型均為46，XX，促甲狀腺激素（TSH）輕度升高；B 超檢查可探及小子宮、小卵巢（表1），B 超顯示：病例1 卵巢內(nèi)可見大小不等的卵泡，病例2卵巢內(nèi)未見明顯卵泡。病例1 骨齡檢查顯示11 歲，明顯滯后于實際年齡（19歲），且骨密度明顯下降；病例2骨齡檢查顯示16歲與實際年齡（16歲）基本相符，骨密度正常。卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）等性激素水平檢測顯示，病例1表現(xiàn)為低促性腺激素性閉經(jīng)，病例2各激素水平基本正常（表1）。

四、診斷

患者均為女性，有類似先天性卵巢發(fā)育不全又稱特納（Turner）綜合征的臨床表現(xiàn)，如青春期第二性征不發(fā)育、原發(fā)性閉經(jīng)、身材矮小、面部多痣、腭弓高、肘外翻等。本研究中例1還可見內(nèi)眥贅皮、骨骼異常、智力稍低下等。臨床上對存在特殊體征、青春期女性第二性征不發(fā)育或發(fā)育欠佳，無陰毛、腋毛，內(nèi)外生殖器發(fā)育幼稚；有子宮及陰道，采用雌孕激素序貫人工周期治療可來月經(jīng)；性激素水平檢測提示FSH、LH、E2顯著低于正常水平或基本正常；染色體核型檢查為46，XX，即可診斷為NS。NS患者骨齡表現(xiàn)可落后于實際年齡或與實際年齡基本相符，骨密度低于同齡正常水平或基本正常。

五、治療

病例1因骨齡明顯落后于實際年齡，骨骺未愈合，故起初給予具有雌激素、孕激素和雄激素3種激素活性的替勃龍（利維愛片，歐加農(nóng)，荷蘭）2.5mg／d口服治療2年半，身高增長4.5cm，復(fù)查骨齡片示骨骺閉合。后予雌孕激素序貫治療即每周期口服克齡蒙（拜耳，德國）21d，1 片／d，或每周期口服芬嗎通（蘇威，荷蘭）28d，1片／d，促進第二性征發(fā)育，建立規(guī)律月經(jīng)，并予口服福善美片（阿侖磷酸鈉片，默沙東，美國）治療骨質(zhì)疏松，70mg／次，1次／周，服用3個月后復(fù)查骨密度。病例2曾予生長激素（GH，長春金賽藥業(yè)）0.066 mg·kg-1·d-1皮下注射治療3個月，身高增長1cm，之后使用克齡蒙、芬嗎通行雌孕激素序貫治療（具體用法同病例1）。

表1 兩例NS患者輔助檢查結(jié)果

六、隨訪

2例患者行雌孕激素序貫治療后均有規(guī)律的月經(jīng)來潮，病例1隨訪至目前31歲，最終身高為148cm；病例2隨訪至目前24 歲，最終身高132.8cm。第二性征均有不同程度發(fā)育，乳房發(fā)育達TannerⅣ～Ⅴ級，陰毛、腋毛無明顯生長。2 例患者均已婚，未生育。

討 論

一、NS的病因和發(fā)病機制

NS是一種臨床表現(xiàn)多樣的遺傳綜合征，又稱先天性侏儒癡呆綜合征或翼狀頸綜合征，家族性病例占所報道病例的30%左右，表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，其余大多數(shù)病例屬于散發(fā)類型［3-4］。其發(fā)病機制與大鼠肉瘤蛋白／絲裂原活化的蛋白激酶（RAS／MAPK）信號通路的相關(guān)基因突變，導(dǎo)致該通路異常激活有關(guān)。細胞因子、生長因子等配體與細胞表面相應(yīng)受體結(jié)合后，使生長因子受體結(jié)合蛋白2（GRB2）募集，與鳥苷酸交換因子（SOS）和蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型11（PTPN11）形成復(fù)合體，活化RAS蛋白，通過一系列磷酸化反應(yīng)引起快速生長的纖維肉瘤蛋白-分裂原活化抑制劑-蛋白激酶（RAF-MEK-ERK）級聯(lián)效應(yīng)。然后，ERK 進入細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，從而對刺激做出適宜的短期或長期反應(yīng)，在細胞生長、增殖、分化、存活及凋亡中扮演關(guān)鍵的角色［5］。近50%的NS為12號染色體（12q24.1）上PTPN11 基因發(fā)生錯義突變，導(dǎo)致非受體蛋白酪氨酸磷酸酶自體磷酸化而獲得自身功能所致［6］。除PTPNl1基因外，還有其他致病基因亦可導(dǎo)致NS發(fā)生，包括柯爾斯頓鼠肉瘤病毒癌基因同 系 物（KRAS）（＜5%）［7］、交 換 因 子 同 系 物1（SOSl）（10%～13%）［8］、RAF1（3%～17%）［9-10］及原癌基因絲氨酸蘇氨酸激酶（BRAF）［11］基因，顯示該病較高的遺傳異質(zhì)性。

二、NS的臨床表現(xiàn)與診斷

NS的臨床特點為男女性均可罹患，主要見于男性，可累及多系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)有類似Turner綜合征的特征，包括特殊面容，如面部多痣、上瞼下垂、眼距寬、耳廓低位、腭弓高，頸短，蹼頸，后發(fā)際低等；骨骼異常：盾胸、肘外翻、脊柱側(cè)彎等；身材矮小。Tartaglia等［3］研究報道NS患者多合并生殖器發(fā)育不良，女性可表現(xiàn)為卵巢發(fā)育不良，男性可有隱睪；智力輕至中度低下，或基本正常；大多數(shù)合并先天性心臟病，以右心系統(tǒng)為重，多見肺動脈瓣狹窄或發(fā)育不良以及肥厚性心肌病。1／3的患者可因凝血因子或血小板缺乏有出血傾向。特殊面容在出生時可不明顯，兒童期表現(xiàn)顯著，成年后可能又不再明顯。此外，10%NS患者存在低頻波段聽力受損，25%的患者存在高頻波段聽力障礙。95%NS 患者可有斜視、弱勢、屈光不正、白內(nèi)障、眼球震顫等1種或幾種表現(xiàn)。有家族遺傳性的，由于男性病人多有隱睪而無生育能力，因此由母親向子代傳遞較為多見。身材矮小是NS的主要表型之一，83%患兒身高低于第3個百分點，并影響他們的最終身高［12］。同時，有青春發(fā)育延遲表現(xiàn)：35%男性NS患者在13.5歲以后進入青春期，44%女性NS患者在13歲以后進入青春期［13］。青春期女性患者大多因原發(fā)閉經(jīng)、第二性征不發(fā)育來婦產(chǎn)科就診，一般檢查可見患者乳房多不發(fā)育，陰毛、腋毛無或稀少，內(nèi)外生殖器發(fā)育幼稚，有輸卵管、子宮與陰道。采用人工周期后可來月經(jīng)，促進乳房發(fā)育。

輔助檢查：B 超可見子宮、卵巢小，有時可見卵巢內(nèi)有卵泡；性激素水平測定FSH、LH 及E2顯著降低或基本正常；骨密度多下降，骨齡多低于實際年齡；可合并甲狀腺功能減退，TSH 升高；染色體核型檢查為46，XX。

根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)及輔助檢查，NS 診斷基本可成立。本文2例患者均符合NS診斷。病例1 FSH、LH、E2均明顯降低，閉經(jīng)，無乳房發(fā)育；由于缺乏生理水平的性激素刺激，骨密度顯著降低，骨齡小于實際年齡。病例2則FSH 稍高，LH 正常，E2基本正常，故乳房有自行發(fā)育，骨密度基本正常，骨齡與實際年齡基本相符。原發(fā)閉經(jīng)的原因可能與子宮尚未發(fā)育成熟、子宮內(nèi)膜太?。?.3cm）等有關(guān)。

三、鑒別診斷

NS與Turner綜合征、LEOPARD 綜合征（面部雀斑、心電圖異常、眼距過寬、肺動脈瓣狹窄、外生殖器異常、生長遲緩和耳聾綜合征）、心臉皮膚綜合征、科斯特羅（Cestello）綜合征、Aarskog綜合征的癥狀和體征有相似部分［14］，故需進行鑒別。Turner綜合征臨床較常見，后幾種則相對罕見。雖然NS與Turner綜合征有許多相似之處，如都有類似的特殊面容，骨骼異常，身材矮?。籅超檢查可示子宮、卵巢小；骨密度低下，骨齡低于實際年齡；常合并甲狀腺功能低下等。但Turner綜合征一般無家族史，多為散發(fā)病例；患者一般智力正常；絕大多數(shù)性腺發(fā)育不全，卵巢內(nèi)無卵泡，F(xiàn)SH、LH 明顯升高，達到絕經(jīng)后婦女水平，E2則顯著降低；心血管畸形以左心系統(tǒng)為主，多見主動脈瓣狹窄和主動脈縮窄［15］。而NS大多為常染色體顯性遺傳，有家族史；部分NS患者青春期可有正常的性發(fā)育，卵巢內(nèi)可見卵泡。另外，染色體核型檢查亦有助于鑒別，NS往往核型正常，為46，XX；Turner綜合征則往往表現(xiàn)為不同類型的異常染色體核型，包括數(shù)量異?；騒 染色體結(jié)構(gòu)異常，如45，XO、45，X／46，XX、46，X，r（X）等，以45，XO 核型最為常見［2］。

LEOPARD 綜合征以常染色體顯性方式遺傳。因雀斑呈年齡相關(guān)性，故在幼年期容易被誤診為NS。LEOPARD 綜合征主要由PTPN11基因突變引起，其次為RAF1基因突變。

心臉皮膚綜合征也有多發(fā)先天畸形、智力障礙、先天性心臟缺陷和特征性的面部表現(xiàn)等，但該病患者鼻尖更圓、鼻翼更寬，眉毛、睫毛稀疏，常有毛囊過度角化性丘疹等?？捎葿RAF、KRAS、MEK1、MEK2基因突變引起。

科斯特羅綜合征，其面部特征、身材矮小、心臟異常等表現(xiàn)需與NS鑒別?？扑固亓_綜合征患者多表現(xiàn)為出生體重增加，鼻梁增寬，皮膚松弛，隨時間推移色素沉著增加，脫發(fā)，手掌足底部皺褶深，尺骨偏斜，肛周乳頭瘤，早衰。85%患者由哈維鼠肉瘤病毒癌基因同系物（HRAS）基因突變引起，對橫紋肌肉瘤、神經(jīng)母細胞瘤和膀胱癌易感。

Aarskog綜合征，其面部特征與身材矮小的特點與NS 類似，呈X 連鎖方式遺傳，由FGD1（FYVE）基因突變引起，一般不合并先天性心臟病?；驕y序亦有助于鑒別。

四、治療

臨床上對于NS的治療原則一般為：一旦確診NS即進行智力、視力、聽力、生長發(fā)育及心臟等多系統(tǒng)的評估，并予智力訓(xùn)練、GH 治療及先天性心臟病的外科治療等，往往需要多科協(xié)作［16］。NS 的治療目標是治療先天性畸形，改善最終身高，促進第二性征發(fā)育，建立規(guī)律月經(jīng)及減少各種并發(fā)癥的發(fā)生。

對NS患者行性激素治療的目的是促進第二性征發(fā)育，改善身高，建立規(guī)律月經(jīng)，防止骨質(zhì)疏松的發(fā)生，并為未來生育做準備。人體正常骨骼形成需要雌、雄激素的共同作用，因此對于確診NS 的患者，可先行骨齡檢測，對于骨骺未愈合、骨齡明顯低于實際年齡的患者，可予GH、替勃龍（利維愛）等治療。雖然NS 患者的身材矮小不是由GH 缺乏引起，但是在骨骺閉合前及時給予GH 治療對改善身高有益。美國FDA 于2007 年批準了重組人GH用于治療NS 患者身材矮小的治療，推薦劑量為0.066mg·kg-1·d-1，但GH 治療花費較高。本研究中病例1初診時實際年齡19歲，骨齡檢測相當(dāng)于11歲，骨骺未閉合，但因經(jīng)濟困難，不能承受高額治療花費，選擇口服利維愛2.5mg／d治療，治療最初6個月身高增長1.5cm，共服用利維愛治療30個月，直到復(fù)查骨齡提示相當(dāng)于16～17歲，身高共增長4.5cm，最終身高148cm；病例2初診時16歲，曾用GH 治療3個月，身高增長1cm，但由于患者開始治療時骨骺已基本閉合，且患者自行停藥，故最終身高（132.8cm）并不理想。故建議臨床上對身高矮小的患者，要結(jié)合臨床特征和染色體檢查結(jié)果盡早明確診斷，對確診NS的患者要盡早積極治療，以期有效改善最終身高。

NS合并心血管畸形的嚴重程度直接決定患者預(yù)后，如無嚴重的心血管畸形，患者壽命可與正常人相似，因此一旦發(fā)現(xiàn)合并心血管畸形，應(yīng)積極進行手術(shù)或介入治療，以改善患者的生活質(zhì)量，延長壽命。NS伴發(fā)的其他系統(tǒng)畸形中，約2／3 的脊柱畸形需手術(shù)矯正［17］；10%NS患者伴有腎臟畸形，但一般不需要治療［18］；因為存在出血風(fēng)險，NS患者在進行有創(chuàng)操作前應(yīng)請血液科醫(yī)師會診以使出血風(fēng)險降至最低［19］。

雌激素用于NS的治療，一方面可以刺激乳房和生殖器官的發(fā)育，同時也會促進骨骺愈合。因此臨床上為了兼顧最大限度地改善患者身高和促進生殖器官發(fā)育，治療上一般先改善身高，骨骺閉合后再開始使用雌激素。且單獨使用雌激素可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生癥，增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險，而加用孕激素可消除該風(fēng)險，因此臨床上一般采用雌孕激素序貫周期療法建立月經(jīng)周期，該方案一般長期使用，維持治療20～30年。

五、預(yù)后和隨訪

關(guān)于NS 的長期隨訪研究資料較少，Shaw等［20］研究發(fā)現(xiàn)NS患者的病死率為9%，死亡年齡從幾個月至61歲不等。25%的合并肥厚性心肌病的NS患者在第1年內(nèi)死于心衰，但與家族性肥厚性心肌病患者相比猝死率較低。一項關(guān)于297名荷蘭NS患者的研究表明，伴PTPN11基因突變的NS患者的患癌風(fēng)險是正常人群的3.5倍［21］。由于NS患者往往合并多系統(tǒng)器官疾病，約1／3的患者需要應(yīng)用治療心律失常或心衰的藥物，甚至放置起搏器，并需長期應(yīng)用雌孕激素藥物等，唐卉等［22］還曾報道NS伴雙眼脈絡(luò)膜缺損1例，因此臨床上應(yīng)進行定期隨訪，如肝功能和腎功能，心電圖、心臟彩超，聽力、視力等，隨訪中一旦發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)積極處理。本研究中兩例患者均給予激素治療，月經(jīng)規(guī)律，第二性征不同程度地發(fā)育，已婚未育，定期隨訪未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

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