王玢,周建軍,劉景瑜,張寧媛,孫海翔
(南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心,南京 210008)
異位妊娠(EP)是婦科常見(jiàn)的急腹癥之一,其發(fā)生率約占孕婦的1%[1]。近年來(lái)有研究報(bào)道其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)[2]。體外受精-胚胎移植(IVF-ET)技術(shù)用于治療由于輸卵管或盆腔因素導(dǎo)致的精子與卵子結(jié)合障礙引起的不孕癥患者時(shí),其中較多患者存在既往EP 史,而輸卵管炎癥因素又是IVF后發(fā)生EP的高危因素之一[3]。對(duì)于這類(lèi)患者,行IVF-ET 后,重復(fù)異位妊娠(REP)的風(fēng)險(xiǎn)是否高于既往沒(méi)有EP史的患者,輸卵管既往的治療方式與IVF臨床結(jié)局是否有關(guān),是目前臨床醫(yī)生工作中經(jīng)常面臨的困惑。本研究通過(guò)回顧性分析,探討存在EP病史的患者行IVF-ET的臨床妊娠結(jié)局,以及EP次數(shù)、輸卵管既往治療方式對(duì)妊娠結(jié)局有否影響。
選擇2012年1~12月在我中心行IVF-ET 治療、經(jīng)腹腔鏡或輸卵管碘油造影診斷為“盆腔、輸卵管因素性不孕癥”,排除卵巢儲(chǔ)備功能降低、宮腔異常、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌癥及男性因素不育的患者,共納入患者399例(401個(gè)周期)。根據(jù)患者既往有無(wú)EP史,分為EP組(270個(gè)周期)和非EP組(131個(gè)周期)。EP組根據(jù)既往EP的發(fā)生次數(shù)分為EP1次組(206周期)和EP≥2次組(64周期)。同時(shí)根據(jù)輸卵管既往治療方式的不同,將EP組分為患側(cè)輸卵管結(jié)扎或根治性手術(shù)組(A 組,214個(gè)周期)和患側(cè)輸卵管保守手術(shù)組(B 組,即保留雙側(cè)輸卵管組,56個(gè)周期),其中A 組根據(jù)對(duì)側(cè)輸卵管處理方式的不同又分為對(duì)側(cè)輸卵管結(jié)扎或根治性手術(shù)組(A1組,70 個(gè)周期)和對(duì)側(cè)輸卵管保留組(A2組,144個(gè)周期)。
1.降調(diào)節(jié)處理及IVF-ET:兩組均采用黃體中期降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案。(1)排卵監(jiān)測(cè)及取卵:有排卵的患者于排卵后7d,無(wú)排卵的患者則自月經(jīng)第3天起,口服避孕藥(OC)15~17d后給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a,達(dá)必佳,輝凌,德國(guó))0.1mg/d,10d后減量至0.05mg/d,14~15d時(shí)B 超監(jiān)測(cè)卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度,檢測(cè)外周血卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、雌二醇(E2)水平,當(dāng)達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)[3](E2≤110pmol/L、FSH≤5U/L、LH≤5U/L,內(nèi)膜厚度≤6mm、卵泡直徑<10mm)時(shí),給予重組FSH(rFSH,果納芬,默克雪蘭諾,德國(guó))150~225U/d啟動(dòng),4~5d后B 超監(jiān)測(cè)卵泡直徑,調(diào)整rFSH 用量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥14mm 時(shí),添加LH(珠海麗珠)75U/d。當(dāng)有2~3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm 時(shí),注射HCG 5 000~10 000 U,35~36h后在B超引導(dǎo)下穿刺取卵。(2)按照本中心實(shí)驗(yàn)室常規(guī)進(jìn)行后續(xù)IVF-ET操作:取卵后4~6h行短時(shí)受精;短時(shí)受精后剔除顆粒細(xì)胞觀察第二極體排放情況,判斷是否受精;16~20h后觀察原核形成情況;72h后根據(jù)胚胎形態(tài)學(xué)對(duì)胚胎進(jìn)行評(píng)分,移植1~2枚可移植胚胎(可移植胚胎的判斷標(biāo)準(zhǔn):≥6個(gè)卵裂球、碎片量≤20%、無(wú)多核卵裂球)。術(shù)后常規(guī)給予黃體支持。(3)妊娠判斷:移植后30~32dB超檢查,宮內(nèi)見(jiàn)孕囊或胎心搏動(dòng)確定為臨床妊娠。
2.觀察指標(biāo):收集患者的基本病例資料,包括年齡、不育年限、基礎(chǔ)FSH 水平、Gn用量、HCG 日E2水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、種植率、妊娠率及EP發(fā)生率。
EP組患者平均年齡(30.54±3.9)歲,不育年限(3.0±2.36)年,基礎(chǔ)FSH 水平(6.71±1.81)U/L;非EP組患者平均年齡(28.64±3.24)歲,不育年限(4.53±2.77)年,基礎(chǔ)FSH 水平(6.42±1.28)U/L。兩組患者一般資料比較無(wú)顯著性差異(P>0.05),具有可比性。EP1 次組平均年齡(30.38±3.92)歲,EP≥2次組平均年齡(30.97±4.19)歲;A 組平均年齡(30.37±3.81)歲,B 組平均年齡(31.19±4.01)歲;A1 組平均年齡(30.55±3.83)歲,A2 組平均年齡(30.28±3.77)歲,各亞組間平均年齡比較,均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。各亞組間不育年限、基礎(chǔ)FSH 水平等一般情況比較,亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。
EP組與非EP組的Gn用量、Gn天數(shù)、HCG 日E2水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)比較,均無(wú)顯著性差異(P>0.05)。EP組與非EP組的妊娠率(70.00% vs.70.22%)、種 植 率(54.22% vs.51.76%)及EP 發(fā)生率(2.12%vs.4.35%)比較,亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。(表1)。
EP1次組和EP≥2次組患者HCG 日E2水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)比較,無(wú)顯著性差異(P>0.05)。EP1 次組的妊娠率(68.45%)、EP 發(fā)生率(2.84%)與EP≥2次組的妊娠率(75.00%)及EP發(fā)生率(0%)比較,差異亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。EP≥2次組種植率(72.04%)明顯高于EP1次組(50.12%),有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.01)。(表2)。
A 組和B組獲卵數(shù)及HCG 日子宮內(nèi)膜厚度均無(wú)顯著性差異(P>0.05);兩組妊娠率(68.22%vs.76.79%)和EP 發(fā)生率(2.05%vs.2.33%)比較,亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(表3)。A1 和A2兩組EP發(fā)生率(1.64%vs.2.35%)比較,無(wú)顯著性差 異(P >0.05);兩 組 妊 娠 率(87.14% vs.59.03%)和種植率(65.22%vs.43.31%)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表4)。
表1 EP組與非EP組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
表1 EP組與非EP組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
組 別 周期數(shù) Gn用量(U) Gn天數(shù)(d) HCG 日E2 水平(pmol/L) HCG 日子宮內(nèi)膜厚度(mm)0.55 11.21±1.90非EP組 131 2 075.94±892.61 10.33±2.12 14 686.70±7 084.92 11.49±2.07組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)(個(gè)) 移植胚胎數(shù)(個(gè)) 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率EP組 270 10.79±4.28 1.96±0.18 189(70.00) 270/498(54.22) 4/189(2.12)EP組 270 2 343.90±682.30 10.96±1.94 15 670.84±7 14非EP組 131 11.24±3.68 1.95±0.23 92(70.22) 132/255(51.76) 4/92(4.35)
表2 EP1次組與EP≥2次組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
表2 EP1次組與EP≥2次組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
注:與EP1次組比較,*P<0.01
組 別 周期數(shù) Gn用量(U) Gn天數(shù)(d) HCG 日E2 水平(pmol/L) HCG 日子宮內(nèi)膜厚度(mm)1.96 11.52±2.00 EP≥2次組 64 2 410.55±801.88 10.51±1.83 15 557.67±5 841.10 10.89±1.68組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)(個(gè)) 移植胚胎數(shù)(個(gè)) 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率EP1次組 206 10.23±4.28 1.97±0.18 141(68.45) 203/405(50.12) 4/141(2.84)EP1次組 206 2 324.65±774.74 10.48±2.01 15 706.96±7 52 EP≥2次組 64 10.06±4.35 1.95±0.22 48(75.00) 67/93(72.04)*0
表3 A、B兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
表3 A、B兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
組 別 周期數(shù) Gn用量(U) Gn天數(shù)(d) HCG 日E2 水平(pmol/L) HCG 日子宮內(nèi)膜厚度(mm)2.88 10.97±2.00 B組 56 2 250.05±792.73 10.84±.090 16 328.54±7 275.53 10.87±2.13組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)(個(gè)) 移植胚胎數(shù)(個(gè)) 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率A 組 214 10.04±4.39 1.97±0.17 146(68.22) 213/422(50.47) 3/146(2.05)A 組 214 2 372.29±797.48 10.99±1.90 15 500.06±7 11 B組 56 10.39±4.00 1.94±0.23 43(76.79) 60/109(55.05) 1/43(2.33)
表4 A1、A2兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
表4 A1、A2兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較[(±s),n(%)]
注:與A2組比較,*P<0.01
組 別 周期數(shù) Gn用量(U) Gn天數(shù)(d) HCG 日E2 水平(pmol/L) HCG 日子宮內(nèi)膜厚度(mm).68 11.07±2.00 A2組 144 2 343.75±772.29 10.97±1.89 16 120.87±7 469.73 10.8±1.96組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)(個(gè)) 移植胚胎數(shù)(個(gè)) 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率A1組 70 9.84±4.39 1.97±0.17 61(87.14)* 90/138(65.22)* 1/61(1.64)A1組 70 2 419.29±797.48 11.06±1.94 14 222.03±2 511 A2組 144 10.28±4.35 1.97±0.16 85(59.03) 123/284(43.31) 2/85(2.35)
EP是指受精卵在子宮體腔以外著床,又稱(chēng)宮外孕。自然妊娠發(fā)生EP的主要原因是輸卵管黏膜炎和輸卵管周?chē)祝?-5],無(wú)論是保守治療還是手術(shù)治療,均可引起輸卵管炎癥或者粘連,導(dǎo)致輸卵管管腔堵塞或狹窄、纖毛缺損、輸卵管蠕動(dòng)能力減弱等,延遲受精卵進(jìn)入宮腔內(nèi)著床,從而引起REP 的發(fā)生。其高危因素主要包括:不良的盆腔炎病史、術(shù)中輸卵管粘連閉鎖情況以及開(kāi)腹手術(shù)等[6]。REP 的發(fā)生率一般為10.8%~40.5%。既往EP 次數(shù)越多,發(fā)生REP的風(fēng)險(xiǎn)越大。1次EP 后REP 的發(fā)生率約為15%~30%,兩次EP 后REP 的發(fā)生率上升為32%[7]。因此推測(cè)有EP病史的患者其IVF臨床結(jié)局可能會(huì)受其影響。本研究選擇因盆腔、輸卵管因素行IVF治療的不孕癥患者為研究對(duì)象,探討存在EP病史的患者行IVF-ET 的臨床妊娠結(jié)局,以及EP次數(shù)、輸卵管既往治療方式對(duì)妊娠結(jié)局有否影響,研究結(jié)果顯示EP 病史并沒(méi)有影響IVF 的臨床妊娠率及胚胎種植率,這與Weigert等[8]的研究結(jié)果一致。EP 組與非EP 組REP 的發(fā)生率分別為2.12%和4.35%,組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,且與文獻(xiàn)報(bào)道的IVF 患者發(fā)生EP 比率大約為2%~5%一致[7],這可能因?yàn)镮VF 術(shù)后發(fā)生EP 與自然妊娠發(fā)生EP的機(jī)制有所不同。IVF 術(shù)后EP 發(fā)生除了盆腔、輸卵管炎癥因素導(dǎo)致本身病理改變阻礙或延遲胚胎返回宮腔;子宮收縮將胚胎擠壓至輸卵管;移植推注速度過(guò)快直接將胚胎的轉(zhuǎn)移介質(zhì)注射至輸卵管等因素外,可能還與胚胎本身因素有關(guān)。上皮細(xì)胞鈣粘蛋白(E-cadherin)參與介導(dǎo)胚胎的形成與種植,其在輸卵管妊娠種植部位的表達(dá)水平可能與輸卵管妊娠的發(fā)生有著密切的關(guān)系[9]。有研究發(fā)現(xiàn)IVF后發(fā)生EP 的患者其輸卵管種植部位E-cadherin的表達(dá)較自然妊娠發(fā)生EP 者要高,這可能與IVF培養(yǎng)過(guò)程中胚胎暴露環(huán)境的不同有關(guān)[10]。張建偉等[11]前期開(kāi)展的回顧性研究發(fā)現(xiàn),存在EP 病史的患者行IVF-ET 并不增加REP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),且與既往EP 次數(shù)無(wú)關(guān)。本研究比較了EP1 次組與EP≥2次組兩組的臨床結(jié)局與REP發(fā)生率,二者的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但EP≥2次組的胚胎種植率明顯高于EP1次組(P<0.05),這可能與2次以上EP病史的患者雙側(cè)輸卵管絕大多數(shù)均進(jìn)行了結(jié)扎或切除性手術(shù),最大限度地去除了輸卵管炎癥、局部炎性因子、輸卵管組織中免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等因素有關(guān)[12]。Sakaguchi等[13]的研究結(jié)果顯示輸卵管造口術(shù)后REP 發(fā)生率高達(dá)25%,而行輸卵管切除組術(shù)后無(wú)1 例發(fā)生REP。也有研究認(rèn)為輸卵管保守手術(shù)并不增加REP 發(fā)生率。Kuroda等[14]比較了腹腔鏡下輸卵管保守手術(shù)和切除術(shù)后REP的發(fā)生率(分別為14%和29%),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示,患側(cè)輸卵管行結(jié)扎或根治性手術(shù)組與患側(cè)輸卵管行保守手術(shù)組比較,兩組的臨床妊娠結(jié)局和REP的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異;而對(duì)側(cè)輸卵管采取何種治療方式目前仍存爭(zhēng)議。很多學(xué)者認(rèn)為對(duì)側(cè)輸卵管的狀況決定了EP后機(jī)體的受孕能力及妊娠結(jié)局。Bangsgaard等[15]采用Cox多元回歸分析發(fā)現(xiàn),對(duì)側(cè)輸卵管的破壞是引起REP的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果則顯示,對(duì)側(cè)輸卵管結(jié)扎或根治性手術(shù)組與對(duì)側(cè)輸卵管保留組比較,兩組的REP發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但臨床妊娠率和種植率卻明顯增高(P<0.05),與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致。這可能與患者自身情況以及術(shù)中對(duì)對(duì)側(cè)輸卵管炎癥輕重程度的評(píng)估、盆腔環(huán)境是否糾正等因素有關(guān)。本研究中,EP 組與非EP 組雙胎率分別為42.86%和43.48%,多胎率較高,可能與本研究所納入患者較年輕,且均為單純盆腔、輸卵管因素不孕有關(guān),因此對(duì)于這部分人群,在進(jìn)行IVF-ET 治療時(shí),可以在與患者充分溝通后行單胚胎或單囊胚移植,以降低多胎妊娠率,減少妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生。
綜上,EP 后行IVF-ET 并不影響臨床妊娠結(jié)局,亦不增加REP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?;紓?cè)輸卵管選擇行結(jié)扎或根治性手術(shù)還是選擇保守手術(shù)并不影響妊娠率,不增加REP的發(fā)生。而對(duì)側(cè)輸卵管行根治性手術(shù)或保留與否,兩種處理方式的不同雖不增加REP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但行根治性手術(shù)后妊娠率和種植率明顯增高。因此,EP 患者對(duì)側(cè)輸卵管采取何種治療方式,需要對(duì)盆腔粘連、輸卵管傘端炎癥程度及功能等進(jìn)行綜合評(píng)估后決定。既往發(fā)生2次以上EP的患者,行雙側(cè)輸卵管根治性手術(shù)更有利于改善臨床妊娠結(jié)局。
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