王玢，周建軍，劉景瑜，張寧媛，孫海翔

（南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心，南京 210008）

異位妊娠（EP）是婦科常見的急腹癥之一，其發(fā)生率約占孕婦的1%［1］。近年來有研究報(bào)道其發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)［2］。體外受精-胚胎移植（IVF-ET）技術(shù)用于治療由于輸卵管或盆腔因素導(dǎo)致的精子與卵子結(jié)合障礙引起的不孕癥患者時(shí)，其中較多患者存在既往EP 史，而輸卵管炎癥因素又是IVF后發(fā)生EP的高危因素之一［3］。對(duì)于這類患者，行IVF-ET 后，重復(fù)異位妊娠（REP）的風(fēng)險(xiǎn)是否高于既往沒有EP史的患者，輸卵管既往的治療方式與IVF臨床結(jié)局是否有關(guān)，是目前臨床醫(yī)生工作中經(jīng)常面臨的困惑。本研究通過回顧性分析，探討存在EP病史的患者行IVF-ET的臨床妊娠結(jié)局，以及EP次數(shù)、輸卵管既往治療方式對(duì)妊娠結(jié)局有否影響。

資料和方法

一、研究對(duì)象及分組

選擇2012年1～12月在我中心行IVF-ET 治療、經(jīng)腹腔鏡或輸卵管碘油造影診斷為“盆腔、輸卵管因素性不孕癥”，排除卵巢儲(chǔ)備功能降低、宮腔異常、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥、腺肌癥及男性因素不育的患者，共納入患者399例（401個(gè)周期）。根據(jù)患者既往有無EP史，分為EP組（270個(gè)周期）和非EP組（131個(gè)周期）。EP組根據(jù)既往EP的發(fā)生次數(shù)分為EP1次組（206周期）和EP≥2次組（64周期）。同時(shí)根據(jù)輸卵管既往治療方式的不同，將EP組分為患側(cè)輸卵管結(jié)扎或根治性手術(shù)組（A 組，214個(gè)周期）和患側(cè)輸卵管保守手術(shù)組（B 組，即保留雙側(cè)輸卵管組，56個(gè)周期），其中A 組根據(jù)對(duì)側(cè)輸卵管處理方式的不同又分為對(duì)側(cè)輸卵管結(jié)扎或根治性手術(shù)組（A1組，70 個(gè)周期）和對(duì)側(cè)輸卵管保留組（A2組，144個(gè)周期）。

二、研究方法

1.降調(diào)節(jié)處理及IVF-ET：兩組均采用黃體中期降調(diào)節(jié)長(zhǎng)方案。（1）排卵監(jiān)測(cè)及取卵：有排卵的患者于排卵后7d，無排卵的患者則自月經(jīng)第3天起，口服避孕藥（OC）15～17d后給予促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（GnRH-a，達(dá)必佳，輝凌，德國(guó)）0.1mg／d，10d后減量至0.05mg／d，14～15d時(shí)B 超監(jiān)測(cè)卵泡直徑、子宮內(nèi)膜厚度，檢測(cè)外周血卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）水平，當(dāng)達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)［3］（E2≤110pmol／L、FSH≤5U／L、LH≤5U／L，內(nèi)膜厚度≤6mm、卵泡直徑＜10mm）時(shí)，給予重組FSH（rFSH，果納芬，默克雪蘭諾，德國(guó)）150～225U／d啟動(dòng)，4～5d后B 超監(jiān)測(cè)卵泡直徑，調(diào)整rFSH 用量。當(dāng)主導(dǎo)卵泡直徑≥14mm 時(shí)，添加LH（珠海麗珠）75U／d。當(dāng)有2～3個(gè)主導(dǎo)卵泡直徑≥18 mm 時(shí)，注射HCG 5 000～10 000 U，35～36h后在B超引導(dǎo)下穿刺取卵。（2）按照本中心實(shí)驗(yàn)室常規(guī)進(jìn)行后續(xù)IVF-ET操作：取卵后4～6h行短時(shí)受精；短時(shí)受精后剔除顆粒細(xì)胞觀察第二極體排放情況，判斷是否受精；16～20h后觀察原核形成情況；72h后根據(jù)胚胎形態(tài)學(xué)對(duì)胚胎進(jìn)行評(píng)分，移植1～2枚可移植胚胎（可移植胚胎的判斷標(biāo)準(zhǔn)：≥6個(gè)卵裂球、碎片量≤20%、無多核卵裂球）。術(shù)后常規(guī)給予黃體支持。（3）妊娠判斷：移植后30～32dB超檢查，宮內(nèi)見孕囊或胎心搏動(dòng)確定為臨床妊娠。

2.觀察指標(biāo)：收集患者的基本病例資料，包括年齡、不育年限、基礎(chǔ)FSH 水平、Gn用量、HCG 日E2水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、移植胚胎數(shù)、種植率、妊娠率及EP發(fā)生率。

三、統(tǒng)計(jì)方法分析

結(jié) 果

一、一般情況比較

EP組患者平均年齡（30.54±3.9）歲，不育年限（3.0±2.36）年，基礎(chǔ)FSH 水平（6.71±1.81）U／L；非EP組患者平均年齡（28.64±3.24）歲，不育年限（4.53±2.77）年，基礎(chǔ)FSH 水平（6.42±1.28）U／L。兩組患者一般資料比較無顯著性差異（P＞0.05），具有可比性。EP1 次組平均年齡（30.38±3.92）歲，EP≥2次組平均年齡（30.97±4.19）歲；A 組平均年齡（30.37±3.81）歲，B 組平均年齡（31.19±4.01）歲；A1 組平均年齡（30.55±3.83）歲，A2 組平均年齡（30.28±3.77）歲，各亞組間平均年齡比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。各亞組間不育年限、基礎(chǔ)FSH 水平等一般情況比較，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

二、EP病史對(duì)促排卵治療及臨床結(jié)局的影響

EP組與非EP組的Gn用量、Gn天數(shù)、HCG 日E2水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)比較，均無顯著性差異（P＞0.05）。EP組與非EP組的妊娠率（70.00% vs.70.22%）、種 植 率（54.22% vs.51.76%）及EP 發(fā)生率（2.12%vs.4.35%）比較，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。（表1）。

二、EP次數(shù)對(duì)促排卵治療及臨床結(jié)局的影響

EP1次組和EP≥2次組患者HCG 日E2水平、HCG 日子宮內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)比較，無顯著性差異（P＞0.05）。EP1 次組的妊娠率（68.45%）、EP 發(fā)生率（2.84%）與EP≥2次組的妊娠率（75.00%）及EP發(fā)生率（0%）比較，差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。EP≥2次組種植率（72.04%）明顯高于EP1次組（50.12%），有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）。（表2）。

三、輸卵管不同治療方法對(duì)妊娠結(jié)局的影響

A 組和B組獲卵數(shù)及HCG 日子宮內(nèi)膜厚度均無顯著性差異（P＞0.05）；兩組妊娠率（68.22%vs.76.79%）和EP 發(fā)生率（2.05%vs.2.33%）比較，亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）（表3）。A1 和A2兩組EP發(fā)生率（1.64%vs.2.35%）比較，無顯著性差 異（P ＞0.05）；兩 組 妊 娠 率（87.14% vs.59.03%）和種植率（65.22%vs.43.31%）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）（表4）。

表1 EP組與非EP組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表1 EP組與非EP組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

組 別 周期數(shù) Gn用量（U） Gn天數(shù)（d） HCG 日E2 水平（pmol／L） HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（mm）0.55 11.21±1.90非EP組 131 2 075.94±892.61 10.33±2.12 14 686.70±7 084.92 11.49±2.07組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)（個(gè)） 移植胚胎數(shù)（個(gè)） 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率EP組 270 10.79±4.28 1.96±0.18 189（70.00） 270／498（54.22） 4／189（2.12）EP組 270 2 343.90±682.30 10.96±1.94 15 670.84±7 14非EP組 131 11.24±3.68 1.95±0.23 92（70.22） 132／255（51.76） 4／92（4.35）

表2 EP1次組與EP≥2次組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表2 EP1次組與EP≥2次組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

注：與EP1次組比較，＊P＜0.01

組 別 周期數(shù) Gn用量（U） Gn天數(shù)（d） HCG 日E2 水平（pmol／L） HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（mm）1.96 11.52±2.00 EP≥2次組 64 2 410.55±801.88 10.51±1.83 15 557.67±5 841.10 10.89±1.68組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)（個(gè)） 移植胚胎數(shù)（個(gè)） 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率EP1次組 206 10.23±4.28 1.97±0.18 141（68.45） 203／405（50.12） 4／141（2.84）EP1次組 206 2 324.65±774.74 10.48±2.01 15 706.96±7 52 EP≥2次組 64 10.06±4.35 1.95±0.22 48（75.00） 67／93（72.04）＊0

表3 A、B兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表3 A、B兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

組 別 周期數(shù) Gn用量（U） Gn天數(shù)（d） HCG 日E2 水平（pmol／L） HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（mm）2.88 10.97±2.00 B組 56 2 250.05±792.73 10.84±.090 16 328.54±7 275.53 10.87±2.13組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)（個(gè)） 移植胚胎數(shù)（個(gè)） 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率A 組 214 10.04±4.39 1.97±0.17 146（68.22） 213／422（50.47） 3／146（2.05）A 組 214 2 372.29±797.48 10.99±1.90 15 500.06±7 11 B組 56 10.39±4.00 1.94±0.23 43（76.79） 60／109（55.05） 1／43（2.33）

表4 A1、A2兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

表4 A1、A2兩組促排卵治療及臨床結(jié)局比較［（±s），n（%）］

注：與A2組比較，＊P＜0.01

組 別 周期數(shù) Gn用量（U） Gn天數(shù)（d） HCG 日E2 水平（pmol／L） HCG 日子宮內(nèi)膜厚度（mm）.68 11.07±2.00 A2組 144 2 343.75±772.29 10.97±1.89 16 120.87±7 469.73 10.8±1.96組 別 周期數(shù) 獲卵數(shù)（個(gè)） 移植胚胎數(shù)（個(gè)） 妊娠率 種植率 EP發(fā)生率A1組 70 9.84±4.39 1.97±0.17 61（87.14）＊ 90／138（65.22）＊ 1／61（1.64）A1組 70 2 419.29±797.48 11.06±1.94 14 222.03±2 511 A2組 144 10.28±4.35 1.97±0.16 85（59.03） 123／284（43.31） 2／85（2.35）

討 論

EP是指受精卵在子宮體腔以外著床，又稱宮外孕。自然妊娠發(fā)生EP的主要原因是輸卵管黏膜炎和輸卵管周圍炎［4-5］，無論是保守治療還是手術(shù)治療，均可引起輸卵管炎癥或者粘連，導(dǎo)致輸卵管管腔堵塞或狹窄、纖毛缺損、輸卵管蠕動(dòng)能力減弱等，延遲受精卵進(jìn)入宮腔內(nèi)著床，從而引起REP 的發(fā)生。其高危因素主要包括：不良的盆腔炎病史、術(shù)中輸卵管粘連閉鎖情況以及開腹手術(shù)等［6］。REP 的發(fā)生率一般為10.8%～40.5%。既往EP 次數(shù)越多，發(fā)生REP的風(fēng)險(xiǎn)越大。1次EP 后REP 的發(fā)生率約為15%～30%，兩次EP 后REP 的發(fā)生率上升為32%［7］。因此推測(cè)有EP病史的患者其IVF臨床結(jié)局可能會(huì)受其影響。本研究選擇因盆腔、輸卵管因素行IVF治療的不孕癥患者為研究對(duì)象，探討存在EP病史的患者行IVF-ET 的臨床妊娠結(jié)局，以及EP次數(shù)、輸卵管既往治療方式對(duì)妊娠結(jié)局有否影響，研究結(jié)果顯示EP 病史并沒有影響IVF 的臨床妊娠率及胚胎種植率，這與Weigert等［8］的研究結(jié)果一致。EP 組與非EP 組REP 的發(fā)生率分別為2.12%和4.35%，組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且與文獻(xiàn)報(bào)道的IVF 患者發(fā)生EP 比率大約為2%～5%一致［7］，這可能因?yàn)镮VF 術(shù)后發(fā)生EP 與自然妊娠發(fā)生EP的機(jī)制有所不同。IVF 術(shù)后EP 發(fā)生除了盆腔、輸卵管炎癥因素導(dǎo)致本身病理改變阻礙或延遲胚胎返回宮腔；子宮收縮將胚胎擠壓至輸卵管；移植推注速度過快直接將胚胎的轉(zhuǎn)移介質(zhì)注射至輸卵管等因素外，可能還與胚胎本身因素有關(guān)。上皮細(xì)胞鈣粘蛋白（E-cadherin）參與介導(dǎo)胚胎的形成與種植，其在輸卵管妊娠種植部位的表達(dá)水平可能與輸卵管妊娠的發(fā)生有著密切的關(guān)系［9］。有研究發(fā)現(xiàn)IVF后發(fā)生EP 的患者其輸卵管種植部位E-cadherin的表達(dá)較自然妊娠發(fā)生EP 者要高，這可能與IVF培養(yǎng)過程中胚胎暴露環(huán)境的不同有關(guān)［10］。張建偉等［11］前期開展的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，存在EP 病史的患者行IVF-ET 并不增加REP發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，且與既往EP 次數(shù)無關(guān)。本研究比較了EP1 次組與EP≥2次組兩組的臨床結(jié)局與REP發(fā)生率，二者的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但EP≥2次組的胚胎種植率明顯高于EP1次組（P＜0.05），這可能與2次以上EP病史的患者雙側(cè)輸卵管絕大多數(shù)均進(jìn)行了結(jié)扎或切除性手術(shù)，最大限度地去除了輸卵管炎癥、局部炎性因子、輸卵管組織中免疫細(xì)胞、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等因素有關(guān)［12］。Sakaguchi等［13］的研究結(jié)果顯示輸卵管造口術(shù)后REP 發(fā)生率高達(dá)25%，而行輸卵管切除組術(shù)后無1 例發(fā)生REP。也有研究認(rèn)為輸卵管保守手術(shù)并不增加REP 發(fā)生率。Kuroda等［14］比較了腹腔鏡下輸卵管保守手術(shù)和切除術(shù)后REP的發(fā)生率（分別為14%和29%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，患側(cè)輸卵管行結(jié)扎或根治性手術(shù)組與患側(cè)輸卵管行保守手術(shù)組比較，兩組的臨床妊娠結(jié)局和REP的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而對(duì)側(cè)輸卵管采取何種治療方式目前仍存爭(zhēng)議。很多學(xué)者認(rèn)為對(duì)側(cè)輸卵管的狀況決定了EP后機(jī)體的受孕能力及妊娠結(jié)局。Bangsgaard等［15］采用Cox多元回歸分析發(fā)現(xiàn)，對(duì)側(cè)輸卵管的破壞是引起REP的重要危險(xiǎn)因素。本研究結(jié)果則顯示，對(duì)側(cè)輸卵管結(jié)扎或根治性手術(shù)組與對(duì)側(cè)輸卵管保留組比較，兩組的REP發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床妊娠率和種植率卻明顯增高（P＜0.05），與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果不一致。這可能與患者自身情況以及術(shù)中對(duì)對(duì)側(cè)輸卵管炎癥輕重程度的評(píng)估、盆腔環(huán)境是否糾正等因素有關(guān)。本研究中，EP 組與非EP 組雙胎率分別為42.86%和43.48%，多胎率較高，可能與本研究所納入患者較年輕，且均為單純盆腔、輸卵管因素不孕有關(guān)，因此對(duì)于這部分人群，在進(jìn)行IVF-ET 治療時(shí)，可以在與患者充分溝通后行單胚胎或單囊胚移植，以降低多胎妊娠率，減少妊娠期并發(fā)癥的發(fā)生。

綜上，EP 后行IVF-ET 并不影響臨床妊娠結(jié)局，亦不增加REP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?；紓?cè)輸卵管選擇行結(jié)扎或根治性手術(shù)還是選擇保守手術(shù)并不影響妊娠率，不增加REP的發(fā)生。而對(duì)側(cè)輸卵管行根治性手術(shù)或保留與否，兩種處理方式的不同雖不增加REP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但行根治性手術(shù)后妊娠率和種植率明顯增高。因此，EP 患者對(duì)側(cè)輸卵管采取何種治療方式，需要對(duì)盆腔粘連、輸卵管傘端炎癥程度及功能等進(jìn)行綜合評(píng)估后決定。既往發(fā)生2次以上EP的患者，行雙側(cè)輸卵管根治性手術(shù)更有利于改善臨床妊娠結(jié)局。

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