潘 飛 江 藝* 蔡秋程 郭登方

（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽外科，福建 福州 350000）

巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)在肝移植術(shù)中的臨床研究

潘 飛 江 藝* 蔡秋程 郭登方

（南京軍區(qū)福州總醫(yī)院肝膽外科，福建 福州 350000）

目的探索巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療在預(yù)防肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生中的臨床價(jià)值及可行性。方法選擇2011年2月至2013年2月于我院就診的肝移植術(shù)患者49例，隨機(jī)將患者分為治療組與對(duì)照組，對(duì)照組采用常規(guī)（FK506+GCS）二聯(lián)免疫治療法，治療組（術(shù)前2 h和術(shù)后第4天應(yīng)用巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)），以后采用常規(guī)三聯(lián)預(yù)防移植術(shù)后排斥反應(yīng)，比較兩組患者的臨床療效。結(jié)果治療組與對(duì)照組相比，首次發(fā)生急性排斥反應(yīng)的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組患者的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組患者與對(duì)照組患者的術(shù)后感染及不良反應(yīng)的發(fā)生率差異不明顯，P＞0.5，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組患者1年后死亡2例，對(duì)照組1年后患者死亡3例。結(jié)論巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療對(duì)于預(yù)防肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)發(fā)生具有積極意義。

巴利昔單抗；免疫誘導(dǎo)治療；肝移植；急性排斥反應(yīng)

肝移植術(shù)是目前治療終末期肝臟疾病的唯一有效手段，隨著肝移植術(shù)手術(shù)技能與水平的不斷提升，患者在移植術(shù)后的生存率逐漸提高[1-2]。然而，肝移植術(shù)后的急性排斥反應(yīng)可對(duì)患者所移植肝臟產(chǎn)生不可逆性的損傷，促進(jìn)其他并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，甚至嚴(yán)重危及患者的遠(yuǎn)期生存率[3]。本研究利用巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療法對(duì)肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防治療，取得較好效果，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選自2011年2月至2013年2月于我院就診的肝移植術(shù)患者49例，排除具有以下特征的患者：二次移植或多器官移植的患者；處于哺乳期或妊娠期的患者；腎功能不全的患者（嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，術(shù)后3 d死亡患者）。所有患者均簽署知情同意書。49例患者中男性42例，女性7例；年齡34～65歲，平均年齡（40.8±5.0）歲；原發(fā)性肝癌35例，乙型肝炎8例，丙型肝炎6例。隨機(jī)將患者分為治療組與對(duì)照組，其中治療組25例，男性21例，女性4例；年齡35～65歲，平均年齡（41.2±4.9）歲；原發(fā)性肝癌18例，乙型肝炎4例，丙型肝炎3例；對(duì)照組24例，男性21例，女性3例；年齡34～63歲，平均年齡（40.7± 5.2）歲；原發(fā)性肝癌17例，乙型肝炎4例，丙型肝炎3例；兩組患者在年齡、性別、病情等方面均無明顯差異。

1.2 治療方法。對(duì)照組：所有患者均于術(shù)后早期進(jìn)行他克莫司+激素二聯(lián)治療：在患者肝移植手術(shù)過程中新肝恢復(fù)供血前靜滴500 mg的甲波尼龍，術(shù)后第1天減至200 mg，之后每天遞減40～40 mg時(shí)改用波尼松進(jìn)行治療，每天20 mg口服并逐漸減量，一般患者于用藥3個(gè)月后減停；肝癌患者于用藥1個(gè)月后減停；自身免疫病患者長(zhǎng)期用藥。在患者術(shù)后24 h內(nèi)給予他克莫司治療，初始給藥劑量為每日0.075 mg/kg，隨后根據(jù)患者的血藥濃度進(jìn)行調(diào)整，使之血藥濃度在5～7 d內(nèi)達(dá)到10～12 ng/mL。治療組：在對(duì)照組患者治療的基礎(chǔ)上加用巴利昔單抗進(jìn)行治療：在患者移植肝臟復(fù)流后2 h內(nèi)以及術(shù)后第四天分別給予巴利昔單抗，20 mg溶于100 mL的0.9%的氯化鈉注射液當(dāng)中，并于20～30 min內(nèi)滴注完畢。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定

1.3.1 急性排斥反應(yīng)。參考文獻(xiàn)[4]對(duì)急性排斥反應(yīng)進(jìn)行診斷：患者臨床表現(xiàn)為出現(xiàn)不明原因的高熱，右上腹疼痛、肝部重大，膽汁稀薄，色淺，分泌減少；化驗(yàn)檢查患者肝腎功能損害，結(jié)果顯示患者血清膽紅素以及轉(zhuǎn)氨酶濃度上升，血清肌酐水平升高，白細(xì)胞及嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)目增加；對(duì)患者進(jìn)行肝臟穿刺活檢發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)三聯(lián)征：匯管區(qū)的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、膽管炎性損傷以及靜脈內(nèi)皮炎癥等。出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)應(yīng)立即對(duì)患者進(jìn)行大劑量激素沖擊療法：每天1次0.5 g的甲波尼龍，連用3 d，同時(shí)將他克莫司換成環(huán)孢素A進(jìn)行治療。

1.3.2 其他。術(shù)后感染：于患者術(shù)后觀察并記錄患者出現(xiàn)的肺部、泌尿器官等感染的情況，并于發(fā)生感染時(shí)進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)或涂片觀察真菌、結(jié)核或檢查血液內(nèi)巨細(xì)胞病毒等可能感染的微生物。不良反應(yīng)：對(duì)患者肝腎功能、血液及尿液常規(guī)檢查進(jìn)行嚴(yán)密監(jiān)測(cè)，記錄患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)。肝臟存活情況：對(duì)所有患者進(jìn)行隨訪，1年后記錄患者及其移植肝臟的存活情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理與分析，計(jì)量資料使用（）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料使用χ2檢驗(yàn)；P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較：治療組患者與對(duì)照組患者相比，首次發(fā)生急性排斥反應(yīng)的時(shí)間明顯延長(zhǎng)，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組患者的急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，P＜0.05，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。所有患者出現(xiàn)的急性排斥反應(yīng)均在進(jìn)行大劑量激素沖擊療法后逆轉(zhuǎn)，且并未發(fā)生激素抵抗性排斥。

表1 患者急性排斥反應(yīng)發(fā)生情況比較

2.2 患者術(shù)后感染情況比較：見表2。治療組與對(duì)照組術(shù)后感染發(fā)生率分別為28.0%和29.2%，其中肺部感染最為常見，其次則為腸道感染。所有患者均給予抗感染治療。

表2 患者術(shù)后感染情況比較[n(%)]

2.3 患者術(shù)后不良反應(yīng)比較：治療組患者與對(duì)照組患者的術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率差異不明顯，P＞0.5，無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

表3 患者術(shù)后不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.4 患者及其移植肝臟存活情況：治療組術(shù)后1年患者以及移植肝臟的存活率分別為92%/92%；對(duì)照組為87.5%/87.5%。治療組患者有2例死亡，1例死于移植肝功能衰竭，1例死于肝癌復(fù)發(fā)；對(duì)照組患者中有3例死亡，2例死于肝功能衰竭，1例死于肝癌復(fù)發(fā)。

3 討 論

急性排斥反應(yīng)可對(duì)患者所移植肝臟產(chǎn)生不可逆性的損傷的不良效應(yīng)，其不僅能夠?qū)е禄颊咭浦哺闻K失去功能，還會(huì)導(dǎo)致患者易發(fā)生其他術(shù)后并發(fā)癥，甚至可嚴(yán)重危及患者的遠(yuǎn)期生存率。因此，預(yù)防和減少患者肝臟移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生有利于提高患者以及移植臟器的存活率。在患者器官移植前或者移植后早期利用一些生物制劑對(duì)患者進(jìn)行免疫誘導(dǎo)治療，能夠減輕患者急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率及強(qiáng)度，誘導(dǎo)移植臟器的耐受性，同時(shí)免疫誘導(dǎo)還具有延緩他克莫司及環(huán)孢素A的應(yīng)用，降低其腎毒性的作用。長(zhǎng)期的臨床研究表明，免疫誘導(dǎo)治療在降低免疫排斥的發(fā)生，誘導(dǎo)受者機(jī)體產(chǎn)生免疫耐受以及促進(jìn)移植臟器的存活等方面有著極為重要的意義[5]。

以往用于免疫誘導(dǎo)治療的多為多克隆抗體，但其在阻斷患者機(jī)體T淋巴細(xì)胞活化與增殖并發(fā)揮免疫抑制功能保護(hù)移植臟器的同時(shí)，會(huì)促使機(jī)體產(chǎn)生具有中和性的抗體，使患者發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)[6]。

巴利昔單抗是一種目前臨床常見的用于免疫誘導(dǎo)治療的單克隆抗體[7]，其具有定向拮抗IL-2受體的α鏈即CD25抗原的作用，CD25抗原在抗原的激發(fā)反應(yīng)中于T淋巴細(xì)胞的表面表達(dá)，激活T淋巴細(xì)胞對(duì)IL-2的高親和力。巴利昔單抗則能夠與T淋巴細(xì)胞表面激活的CD25抗原相結(jié)合，從而阻斷IL-2與T淋巴細(xì)胞的結(jié)合，同時(shí)阻斷了T淋巴細(xì)胞的增殖通路。

本研究利用巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)對(duì)肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)進(jìn)行預(yù)防治療，研究結(jié)果表明使用巴利昔單抗的治療組首次發(fā)生急性排斥反應(yīng)的時(shí)間較對(duì)照組明顯延長(zhǎng)，急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率也明顯降低，因此我們認(rèn)為巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療能夠有效預(yù)防肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)的發(fā)生；同時(shí)，在移植術(shù)后的感染及不良反應(yīng)方面，巴利昔單抗組與常規(guī)治療組并無明顯差異，在患者1年后移植器官及其自身的生存情況方面也無明顯差異，因此我們認(rèn)為，巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療預(yù)防肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)是比較安全的。

綜上所述，巴利昔單抗免疫誘導(dǎo)治療預(yù)防肝移植術(shù)后急性排斥反應(yīng)安全有效，具有一定臨床推廣價(jià)值。

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*通訊作者：E-mail： jiangyi183@yahoo.com.cn