李 曉 張茜茜 郭曉斌 張愛蘭 時(shí) 軍 陳卓昌（通訊作者）鄭州大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 鄭州 450003

EGFR基因突變非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移對預(yù)后的影響

李 曉 張茜茜 郭曉斌 張愛蘭 時(shí) 軍 陳卓昌（通訊作者）
鄭州大學(xué)人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科 鄭州 450003

非小細(xì)胞肺癌；腦轉(zhuǎn)移；靶向藥物

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80％～85％，診斷時(shí)約40％已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移［1］。肺癌轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致肺癌預(yù)后差的一個(gè)原因，腦轉(zhuǎn)移的預(yù)后更差，肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為73d［2］，全腦顱腦照射后的中位生存期延長至4～6個(gè)月［3-4］。存在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者接受靶向藥物治療（EGFR-TKI）及顱腦照射的預(yù)后優(yōu)于野生型非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者（12.9個(gè)月vs.3個(gè)月）［5］。雖EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后較好，但EGFR突變的肺癌患者較易發(fā)生腦轉(zhuǎn)移。EGFR突變患者約占非小細(xì)胞肺癌患者的10％，卻占腦轉(zhuǎn)移患者的44％～63％［6］。隨著EGFR-TKI藥物等治療的應(yīng)用，EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后與顱外轉(zhuǎn)移的患者是否存在差異，我們對此進(jìn)行研究，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 河南省人民醫(yī)院2012-01—2014-12收治的61例EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：組織病理學(xué)或胸水細(xì)胞學(xué)證實(shí)為非小細(xì)胞肺癌。其中42例19外顯子缺失，15例21外顯子L858R點(diǎn)突變，4例18外顯子點(diǎn)突變。33例出現(xiàn)顱外轉(zhuǎn)移，其中發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移24例，骨轉(zhuǎn)移8例，肝轉(zhuǎn)移1例。入組患者定期行CT或18FDG PETCT檢查，有腦轉(zhuǎn)移臨床表現(xiàn)的患者給予神經(jīng)影像學(xué)檢查。分析入組患者的一般資料、治療方法及預(yù)后。見表1。

表1 本組患者一般資料

1.2 治療方法 采用化療的患者方案為多西他賽、吉西他濱或者培美曲塞加鉑類制劑。接受EGFR-TKI治療的患者每天口服吉非替尼250mg或厄洛替尼150mg。發(fā)現(xiàn)顱腦轉(zhuǎn)移的患者在化療或EGFR-TKI治療后進(jìn)行全腦放射治療。每2～3個(gè)月進(jìn)行1次評價(jià)，采用RECIDT標(biāo)準(zhǔn)。觀察患者的總生存期（OS）與無進(jìn)展生存期（PFS），總生存期是指從靶向治療開始到死亡。無進(jìn)展生存期是靶向治療開始到進(jìn)展或任何原因?qū)е碌闹委熃K結(jié)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 16.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，采用Kaplan-Meier法計(jì)算生存率。生存分析比較用Log-Rank檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

所有患者均口服EGFR-TKI藥物，其中40例作為二線治療，21例為一線治療。腦轉(zhuǎn)移患者一線采取靶向治療4例（36.36％），二線治療為靶向藥物7例（63.64％）。顱外轉(zhuǎn)移患者一線采取靶向治療15例（30％），二線治療為靶向藥物35例（70％）。EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌腦轉(zhuǎn)移患者一線治療后總緩解率55％，無腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變肺癌患者總緩解率74％（完全緩解及部分緩解）。無腦轉(zhuǎn)移患者中位無進(jìn)展生存期11個(gè)月，腦轉(zhuǎn)移患者為8個(gè)月（P=0.074），見圖1。但存在腦轉(zhuǎn)移的EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者總生存期16個(gè)月，無腦轉(zhuǎn)移患者為10個(gè)月，兩者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.042），見圖2。

圖1 EGFR突變肺癌患者中位無進(jìn)展生存率

圖2 EGFR突變肺癌患者總生存率

3 討論

EGFR突變肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后比野生型肺癌腦轉(zhuǎn)移患者好。EGFR突變肺癌患者的中位生存期為3a，野生型肺癌的中位生存期為1.6a。接受全顱腦照射治療的肺癌腦轉(zhuǎn)移患者中位生存期4.5個(gè)月，EGFR突變肺癌患者的腦轉(zhuǎn)移對全顱腦照射的緩解率比野生基因型高［7］。其原因是多方面的，其中治療方法的不同占很大比例。因化療藥物很難通過血腦屏障，化療藥物在肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的治療中作用有限，但也可以延長腦轉(zhuǎn)移患者的中位生存期［8］。而靶向藥物吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼的分子量分別為446.9、429.9、427.9，均為小分子量物質(zhì)，在各種組織中有較好的滲透作用，能透過血腦屏障，在腦組織和腦脊液中濃度相對較高，這可能是該類藥物藥代動力學(xué)上的優(yōu)勢［9］。文獻(xiàn)報(bào)道，EGFR-TKI治療NSCLC的腦轉(zhuǎn)移有效，且出現(xiàn)耐藥后，增加EGFR-TKI的劑量或更換TKI的類型仍然有效［10-11］，同時(shí)EGFR-TKI能增加顱腦照射的敏感性，在腦轉(zhuǎn)移患者的治療中延長OS及PFS［12］。而在一個(gè)關(guān)于EGFR突變對腦轉(zhuǎn)移影響的大型回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，EGFR突變的肺癌患者相對野生型較易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，且顱外轉(zhuǎn)移比顱內(nèi)轉(zhuǎn)移常見。EGFR突變的肺癌患者一旦發(fā)生腦轉(zhuǎn)移是不是意味著預(yù)后更差，本研究發(fā)現(xiàn)EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的生存期比僅存在顱外轉(zhuǎn)移的患者短（P=0.042）。而相對野生型患者，EGFR突變的肺癌患者在口服靶向藥物后多死于綜合因素，而不是腦轉(zhuǎn)移［12］。由此可見，EGFR突變的患者腦轉(zhuǎn)移的特性可能與野生型不同。

綜上，在EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者中，腦轉(zhuǎn)移患者比僅存在顱外轉(zhuǎn)移的患者生存期短。由于本研究例數(shù)較少，對生存期的評價(jià)可能產(chǎn)生一定偏差。另外，有研究表明不同EGFR突變和EGFR突變基因型患者獲得性耐藥的臨床特征可能存在差異［13］，因此，需要更大樣本的臨床分組試驗(yàn)進(jìn)一步研究。

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（收稿2014-08-02）

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1673-5110（2015）11-0050-02