孫異春 零達尚 楊 宏廣東中山市小欖人民醫(yī)院神經(jīng)外科 中山 528415 廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 中山 528415

23例原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床特點及治療

孫異春1）零達尚1）楊 宏2）
1）廣東中山市小欖人民醫(yī)院神經(jīng)外科 中山 528415 2）廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院神經(jīng)外科 中山 528415

目的 分析免疫功能正常的原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）患者的臨床特點，評價不同治療方案的差異。方法 回顧性分析經(jīng)過病理證實的23例PCNSL患者的臨床資料和治療效果。結(jié)果 23例患者中出現(xiàn)頭痛等顱內(nèi)壓增高癥狀者13例，偏癱5例，行走不穩(wěn)4例，癲癇發(fā)作3例。病灶幕上多見，以額葉、頂葉和腦室周圍最多見。血淋巴細(xì)胞數(shù)減低9例，正常14例。21例行開顱腫瘤切除術(shù)，2例行立體定向活檢術(shù)。術(shù)后單純放療、單純化療及放化+化療分別為8例、4例和11例，其中位生存期則分別為10月、12月和32月。結(jié)論 PCNSL多見于中老年人，以顱內(nèi)壓增高為主要臨床表現(xiàn)，手術(shù)聯(lián)合放療+含大劑量氨甲蝶呤（HD-MTX）的化療為目前最主要的治療方案。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)；淋巴瘤；放射治療；化學(xué)治療

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（primary central nervous system lymphoma，PCNSL）為神經(jīng)外科少見疾病，占顱內(nèi)腫瘤的0.3％～1.5％，其中B淋巴細(xì)胞型約占96.4％［1］。艾滋病（AIDS）患者的淋巴瘤患病率明顯高于普通人群，且隨著免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，近12a來PCNSL患病率增加約3倍［2］。PCNSL無特征性臨床表現(xiàn)，術(shù)前診斷成功率低，確診主要依靠病理。2001年后，以大劑量氨甲蝶呤（HDMTX）為主的系統(tǒng)化療方案+全腦放療（WBRT）可明顯延長患者的存活期［3］。本文分析我院和廣州醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院2006-11—2013-04手術(shù)的23例免疫正常PCNSL患者的臨床特點，結(jié)合文獻評價治療效果，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本組23例患者，男11例，女12例，年齡9～75歲，中位數(shù)52歲。所有病例均無HIV陽性抗體、入院前無器官移植史、未使用免疫抑制劑和無其他腫瘤疾病史。

1.2 臨床表現(xiàn) 多以顱內(nèi)壓增高為主訴，其中頭痛13例，頭暈9例，嘔吐6例，視物不清5例。其他較常見癥狀：偏癱5例，行走不穩(wěn)4例，抽搐發(fā)作3例，意識障礙3例，言語不清1例，發(fā)熱2例，背痛1例，記憶力下降2例。體征無特異性，主要是視乳頭水腫和相應(yīng)神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，如偏癱、失語和行走不穩(wěn)等，體檢未發(fā)現(xiàn)其他部位淋巴結(jié)腫大。

1.3 影像學(xué)表現(xiàn) 行MR掃描者22例，其中18例行CT掃描和增強，另2例行PET-CT檢查。病灶全部位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，其中1例在椎管內(nèi)。多發(fā)病灶9例，單發(fā)病灶14例。病灶分布于顱內(nèi)各個部位，其中額葉8例，顳葉5例，頂葉7例，枕葉5例，島葉2例，基底節(jié)7例，小腦4例，CP角3例，腦干3例，胼胝體4例。

CT檢查：平掃18例病灶呈圓形或類圓形，其余5例呈片狀或不規(guī)則形，密度等或略高者21例，略低密度2例，大多數(shù)灶周可見輕度水腫，3例灶周無水腫灶，增強掃描多數(shù)呈明顯均勻強化，1例可見腦回狀強化。

MR檢查：顱內(nèi)各葉可見，腫瘤最大徑6.4cm×4.1cm×5.0cm，邊界清晰14例。T1加權(quán)呈等或略低信號，T2加權(quán)17例呈高信號，4例稍低信號，2例等信號，病灶多呈明顯均勻強化。周圍水腫多為輕中度，其中5例病灶周圍無水腫信號。

1.4 血常規(guī) 淋巴細(xì)胞比例正常14例，降低9例，無淋巴細(xì)胞升高病例。乳酸脫氫酶（LDH）正常15例，升高8例。

1.5 病理 彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）10例，其他類型B細(xì)胞淋巴瘤13例（間變性大細(xì)胞淋巴瘤2例，小B淋巴細(xì)胞2例，其余類型9例，其中4例未能具體分型），無T細(xì)胞型。

1.6 治療 21例行開顱腫瘤切除術(shù)，2例行立體定向活檢術(shù)。術(shù)后單純放療7例，總劑量45～60Gy，其中全腦30～45Gy，局部補充10～15Gy，每日行1.5～2Gy，連續(xù)治療30d。單純化療5例，放療+化療11例。化療方案：3.5g/m2的氨甲喋呤（HD-MTX），連續(xù)用6d；異環(huán)磷酰胺1.5g/m2，1個療程3d，連續(xù)6個療程；阿糖胞苷3g/m2，連續(xù)使用4d，同時加地塞米松10mg，3次/d，連用21d。

1.7 隨訪 內(nèi)容包括生存情況、癥狀改善情況、體征、頭顱CT或MR，明確治療后癥狀緩解或消失情況。每3個月隨訪1次，日期截止至2013-12-01?？偵嫫跒閺闹委熼_始至死亡或末次隨訪日期。

1.8 統(tǒng)計學(xué)分析 采用SPSS 16.0進行統(tǒng)計學(xué)分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，Log-Rank法分析不同因素和生存期的關(guān)系，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

23例患者中死亡17例，存活6例，其中2例失訪，總中位生存期20個月，2a生存率26.9％，5a生存率8.7％，如圖1。死亡病例中12例為腫瘤復(fù)發(fā)或進展，2例為術(shù)后腦積水分流出現(xiàn)顱內(nèi)嚴(yán)重感染，1例為在放療過程中出現(xiàn)腦水腫及腦疝，家屬放棄繼續(xù)治療，另2例死因不詳。存活6例中，1例放化療已結(jié)束，2例在繼續(xù)行放療，1例行化療，2例失訪。

圖1 23例PCNSL患者的總生存期

11例行全腦放療+化療患者的中位生存期為20個月，癥狀緩解或消失期為15個月，2a生存率45.5％，與單純放療組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.019）；但和單純化療組相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.26），中位生存期甚至更短（單純化療組中位生存期27個月）。5例單純化療患者2a生存率60％，與單純放療組相比，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.007），如圖2。

圖2 化療、全腦放療和化療+全腦放療PCNSL患者不同的總生存期

臨床各因素和生存率的關(guān)系見表1，Log-Rank法分析結(jié)果表明，發(fā)病年齡、腫瘤數(shù)目和治療方案對生存率的影響差異有統(tǒng)計學(xué)意義，17例＜60歲患者的中位生存期為25個月，明顯較高齡組長（高齡組中位生存期12個月）。腫瘤數(shù)目和患者預(yù)后亦有顯著相關(guān)性，14例單發(fā)患者的生存期明顯更長（P=0.04）。另外，全腦放療+化療和化療組的中位生存率和單純放療組相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，P值分別為0.019、0.007，而性別、LDH水平和病理類型是否為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤則與生存期無顯著相關(guān)性。

表1 23例PCNSL患者臨床各因素和生存期的關(guān)系

3 討論

中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤（PCNSL）分為原發(fā)性和繼發(fā)性，前者指全身淋巴瘤侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）。本組病例均無全身淋巴瘤病史，故均為PCNSL。由于CNS內(nèi)無淋巴細(xì)胞及淋巴組織聚集，PCNSL的起源、病因和發(fā)病機制目前尚不清楚。近來研究發(fā)現(xiàn)，免疫功能低下可導(dǎo)致PCNSL發(fā)病率增高，EBV病毒感染和本病的發(fā)生關(guān)系密切。本組病例均無HIV感染、無器官移植和無免疫抑制劑使用病史，且均為第1次手術(shù)，術(shù)前未行放化療。

本組術(shù)前診斷正確2例，余21例多診斷為轉(zhuǎn)移瘤、高級別膠質(zhì)瘤、腦寄生蟲病、多發(fā)性硬化或顱內(nèi)感染等。準(zhǔn)確率低的原因是PCNSL的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多表現(xiàn)為顱內(nèi)壓增高和相應(yīng)神經(jīng)功能缺失或刺激的癥狀。影像學(xué)表現(xiàn)亦和顱內(nèi)其他惡性腫瘤無特征性差異，如單發(fā)或多發(fā)圓或類圓形占位，CT平掃85.5％為低或等密度，瘤周水腫輕中度，強化明顯，易侵犯蛛網(wǎng)膜和室管膜。MR T1加權(quán)低信號，T2加權(quán)80.3％可見中度水腫，強化明顯均勻，病灶壞死少見，出血罕見。

本組2例術(shù)前診斷為淋巴瘤，行立體定向活檢證實后行放化療。多數(shù)研究認(rèn)為，除獲取足夠組織進行病理檢查，手術(shù)在治療PCNSL中療效甚微，但也有文章報道全切腫瘤后可獲得較高的5a生存率［4-5］。筆者認(rèn)為，對于單發(fā)病灶、位置淺表、占位效應(yīng)明顯或位于后顱窩者，可行手術(shù)全切腫瘤，術(shù)后再行綜合治療。

2001年開始，HD-MTX對PCNSL的良好療效得到重視，其單獨使用可明顯延長患者生存期，特別對于年齡＞60歲的患者。據(jù)報道單獨使用HD-MTX化療患者的中位生存期可達25個月，且不良反應(yīng)輕微［6］。關(guān)于HD-MTX的最佳劑量目前仍無定論，有些研究者使用1.5g/m2，而有些則使用3.5g/m2，甚至8g/m2。研究表明，即使使用1g/m2的劑量，與未使用者相比，結(jié)果仍然有顯著性差異。本組單獨化療5例，中位生存期27個月，與文獻報道相似。而HD-MTX聯(lián)合阿糖胞苷、長春新堿、環(huán)磷酰胺和強的松龍等聯(lián)合化療甚至可將中位生存率提高至50個月，5a生存率達到43％［7］。

此外，淋巴瘤對皮質(zhì)激素治療非常敏感，且具有一定的特異性。應(yīng)用激素后，40％～85％的患者腫瘤體積減小或完全消失，產(chǎn)生“幽靈瘤”。簽于此，如果準(zhǔn)備行立體定向活檢，則術(shù)前不宜使用皮質(zhì)激素。我科一典型病例，女性，47歲，發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)多發(fā)占位3a，多次住院行保守治療，使用地塞米松后，復(fù)查MR見顱內(nèi)多個原有病灶完全消失，但在顱內(nèi)其他地方可見新發(fā)病灶，如此反復(fù)4次。

PCNSL對放療敏感。關(guān)于劑量，文獻［8］指出，在＜60歲的患者中，使用30Gy比45Gy的療效差。劑量的高低并不和療效呈正相關(guān)，當(dāng)劑量40Gy行全腦放療+20Gy局部照射時，可獲得較好療效，且不良反應(yīng)小，如神經(jīng)損傷。本組單獨放療7例，中位生存期9個月，和其余2組相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義，原因可能是本組病例年齡均較大，身體狀況相對欠佳，已無條件進行更多治療。另外，本組11例行放療+化療患者的中位生存期為20個月，小于單獨化療組的27個月，這或許與放療引起的不良反應(yīng)有關(guān)。

目前，對于PCNSL尚無最佳治療方案，單純手術(shù)切除效果差，多在術(shù)后采用放療和化療為主的綜合治療。雖化療和放療的方案不斷優(yōu)化，各種新療法不斷出現(xiàn)，但總體療效仍差強人意，有待進一步研究。

［1］劉玲，肖家和，魏懿，等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的MRI影像診斷及病理特點［J］.中國醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2011，19（1）：43-47；55.

［2］吳巨峰，陳俊民，唐瑞梅，等.利妥昔單抗鞘內(nèi)注射治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤［J］.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2011，11（8）：1 019-1 021.

［3］李德本，趙漢青，王瑞妍，等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤2例臨床病理分析并文獻復(fù)習(xí)［J］.臨床與實驗病理學(xué)雜志，2012，28（3）：302-304.

［4］劉寧，閆長祥，于春江，等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的治療［J］.中國臨床神經(jīng)外科雜志，2013，18（5）：261-263.

［5］劉春水，白歐，楊雷，等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤21例臨床分析［J］.中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2010，27（4）：352-354.

［6］李宏業(yè)，徐軍，周士振，等.替莫唑胺配合放療治療原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的臨床觀察［J］.中華腫瘤防治雜志，2010，17（12）：937-939.

［7］楊學(xué)軍，張斌，于圣平.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤診斷與治療新認(rèn)識［J］.中國現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2010，10（5）：513-520.

［8］許士明，吳昆鵬，張偉，等.原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤的DWI、1H-MRS表現(xiàn)與病理對照分析［J］.醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志，2013，23（12）：1 882-1 886.

（收稿2014-09-12）

R733

A

1673-5110（2015）11-0025-03