楊 軍周松柏羅 健李 芳曾 歐肖 婷李 妍李 琳褚 春

1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，湖南衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，湖南衡陽(yáng) 421001

急性冠脈綜合征患者外周血CP、IMA 和hs-CRP 水平的變化及相關(guān)性研究

楊 軍1周松柏1羅 健1李 芳1曾 歐1肖 婷1李 妍1李 琳1褚 春2▲

1.南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，湖南衡陽(yáng) 421001；2.南華大學(xué)附屬第二醫(yī)院藥劑科，湖南衡陽(yáng) 421001

目的 觀察穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征患者外周血血清銅藍(lán)蛋白、缺血修飾白蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白的水平。 方法 抽血測(cè)定27例穩(wěn)定性冠心病和43例急性冠脈綜合征患者及20例非冠心病對(duì)照組患者血清銅藍(lán)蛋白、缺血修飾白蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白水平。 結(jié)果 急性冠脈綜合征患者血清銅藍(lán)蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白水平明顯高于穩(wěn)定性冠心病和及非冠心病對(duì)照組患者（P＜0.05），穩(wěn)定性冠心病患者血清銅藍(lán)蛋白水平和超敏C反應(yīng)蛋白水平與非冠心病對(duì)照組患者比較有升高趨勢(shì)，但差異未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。冠心病患者血清銅藍(lán)蛋白水平與缺血修飾白蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白水平并無(wú)明顯相關(guān)性。 結(jié)論 銅藍(lán)蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白可能在冠心病的進(jìn)展中扮演重要角色，在急性冠脈綜合征可作為早期敏感指標(biāo)；銅藍(lán)蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白可能在冠心病的危險(xiǎn)分層中也可作為重要指標(biāo)。

急性冠脈綜合征；銅藍(lán)蛋白；超敏C反應(yīng)蛋白；缺血修飾白蛋白；危險(xiǎn)分層

冠心病的病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化，國(guó)內(nèi)外大量研究已經(jīng)顯示，炎癥反應(yīng)幾乎貫穿于粥樣斑塊發(fā)生、發(fā)展以至破裂的整個(gè)過程，與急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[1-2]。在急性冠脈綜合征發(fā)作及應(yīng)激過程中，在缺血、缺氧刺激下，應(yīng)激蛋白合成明顯增加，國(guó)內(nèi)外有報(bào)道顯示血清銅藍(lán)蛋白（CP）含量也有明顯增高，機(jī)制可能與自身保護(hù)反應(yīng)有關(guān)[3-5]。CP是一種氧化酶（又稱為銅氧化酶），這種單鏈α2球蛋白與血清中約95%的銅牢固結(jié)合，故又稱銅藍(lán)蛋白，銅藍(lán)蛋白同時(shí)也是一個(gè)中等量度的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，并與機(jī)體一些重要生理反應(yīng)和生化代謝有關(guān)。國(guó)外有研究提示外周血銅藍(lán)蛋白水平與冠心病關(guān)系密切，Reunanen 等[6]學(xué)者報(bào)道銅藍(lán)蛋白水平升高與未來(lái)心肌梗死發(fā)生率相關(guān)，高表達(dá)的患者未來(lái)心肌梗死發(fā)生率是低表達(dá)水平的患者的3.1倍，近期Lind[7]亦證實(shí)銅藍(lán)蛋白與冠心病明顯相關(guān)，本文通過研究探討急性冠脈綜合征患者外周血銅藍(lán)蛋白的變化，以及與缺血修飾白蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白水平的相關(guān)性。

1　資料與方法

1.1病例選擇

2012年11月～2014年1月行冠狀動(dòng)脈造影患者，并根據(jù)臨床資料和冠狀動(dòng)脈造影結(jié)果，冠心病組又分為急性冠脈綜合征和穩(wěn)定性冠心病2個(gè)亞組，冠狀動(dòng)脈造影冠狀動(dòng)脈無(wú)明顯血管狹窄者為非冠心病對(duì)照組，共收入27例穩(wěn)定性冠心病和43例急性冠脈綜合征患者及20例非冠心病對(duì)照組患者。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列情況者排除在本實(shí)驗(yàn)之外：嚴(yán)重肝、腎功能不全；合并惡性腫瘤、急、慢性感染性疾病、風(fēng)心病患者；合并自身血液性疾病、免疫性疾病、活動(dòng)性結(jié)核；合并腦血管疾??；近期6個(gè)月內(nèi)曾有重大創(chuàng)傷、手術(shù)史，心功能不全，嚴(yán)重心律失常室速、室顫；高度房室傳導(dǎo)阻滯需安裝起搏器患者；妊娠；甲狀腺或腎上腺功能紊亂。

1.3血清學(xué)指標(biāo)的測(cè)定

采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)各組患者血清缺血修飾白蛋白水平，乳膠免疫比濁法（LatexJmmunoturbidimetry）測(cè)定銅蘭蛋白（CP）和血清hs-CRP。試劑由北京康思潤(rùn)業(yè)生物技術(shù)有限公司提供。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

用SPSS 11.0進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，所有指標(biāo)均通過正態(tài)性檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用（x±s）表示，兩組均數(shù)之間采用t檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?；颊咄庵苎~藍(lán)蛋白、缺血修飾白蛋白和超敏C反應(yīng)蛋白所測(cè)值行多因線性相關(guān)分析，為排除自變量相關(guān)的干擾，再采用偏相關(guān)分析。

2　結(jié)果

非冠心病對(duì)照組、穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征組患者測(cè)得的CP水平分別為（17.29±3.12）、（18.36±3.88）和（20.55±5.20）μmol/L。結(jié)果顯示：急性冠脈綜合征組患者較非冠心病對(duì)照組（P=0.013）和穩(wěn)定性冠心病組（P=0.014）血漿CP水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），穩(wěn)定性冠心病組患者與非冠心病對(duì)照組比較（P=0.97），血漿CP水平有升高趨勢(shì)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

非冠心病對(duì)照組、穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征組患者測(cè)得的缺血修飾白蛋白水平水平分別為（70.7±2.22）、（70.9±2.40）和（70.56±7.68）μmol/L。穩(wěn)定性冠心病組患者與非冠心病對(duì)照組比較（P=0.43）外周血血漿缺血修飾白蛋白水平水平?jīng)]有明顯變化，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），且急性冠脈綜合征組和穩(wěn)定性冠心病2個(gè)亞組之間比較（P=0.70）血漿缺血修飾白蛋白水平水平差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 見表2。

非冠心病對(duì)照組、穩(wěn)定性冠心病和急性冠脈綜合征組患者測(cè)得的hs-CRP水平分別為（2.91±1.22），（15.93±4.47）和（18.77±5.86）μmol/L。與非冠心病對(duì)照組（P=0.18）和穩(wěn)定性冠心病組相比（P=0.19），急性冠脈綜合征組患者血漿hs-CRP水平明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），穩(wěn)定性冠心病組患者與非冠心病對(duì)照組比較（P=0.94），血漿hs-CRP水平有升高趨勢(shì)，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表1　各組血清CP水平比較

表1　各組血清CP水平比較

注：與非冠心病對(duì)照組相比，at=0.06，P＞0.05；bt=3.00，P＜0.05；與穩(wěn)定性冠心病相比ct=3.34，P＜0.05

組別nCP水平（μmol/L）非冠心病對(duì)照組2017.29±3.12穩(wěn)定性冠心病組27 18.36±3.88a急性冠脈綜合征組43 20.55±5.20bc

表2　各組血清IMA水平比較

表2　各組血清IMA水平比較

注：與非冠心病對(duì)照組相比，at=0.67，P＞0.05；與穩(wěn)定性冠心病相比，bt=0.34，P＞0.05

組別nIMA水平（μmol/L）非冠心病對(duì)照組2070.7±2.22穩(wěn)定性冠心病組27 70.9±2.40a急性冠脈綜合征組4370.56±7.68b

表3　各組血清hs-CRP水平比較

表3　各組血清hs-CRP水平比較

注：與非冠心病對(duì)照組相比，at=1.17，P＞0.05；bt=3.18，P＜0.05；與穩(wěn)定性冠心病相比ct=2.99，P＜0.05

組別nhs-CRP水平（μmol/L）非冠心病對(duì)照組20 2.91±1.22穩(wěn)定性冠心病組2715.93±4.47a急性冠脈綜合征組43 18.77±5.86bc

對(duì)各組血清CP、缺血修飾白蛋白水平、hs-CRP做相關(guān)性分析顯示血清CP與缺血修飾白蛋白水平和hs-CRP無(wú)明顯相關(guān)（P＞0.05）。

3　討論

冠心病是具有高發(fā)病率、高致殘率、高病死率等特點(diǎn)，嚴(yán)重危及人類健康的重要疾病，而不同危險(xiǎn)分層的冠心病臨床預(yù)后和干預(yù)策略差別很大，目前缺乏對(duì)冠心病有效危險(xiǎn)分層的血清學(xué)指標(biāo)，需要更多的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)其危險(xiǎn)分層進(jìn)行有效評(píng)估。CP是機(jī)體感染或損傷后反應(yīng)較為敏感的一類急性時(shí)相蛋白，與炎癥、腫瘤等有著密切的聯(lián)系，尤其在急性炎癥反應(yīng)數(shù)小時(shí)內(nèi)，CP即可迅速增加達(dá)1000倍。CP是血漿蛋白與銅的結(jié)合形式，最近研究表明, CP可使Cu2+脫落而使LDL發(fā)生氧化修飾。故CP可參與脂蛋白的氧化修飾及氧自由基形成，可導(dǎo)致內(nèi)皮損傷和泡沫細(xì)胞形成，以及血管粥樣斑塊形成[4]。急性冠脈綜合征發(fā)作時(shí)，心肌局部缺血缺氧以及心肌組織損傷和炎癥可刺激機(jī)體產(chǎn)生CP，可導(dǎo)致患者外周血CP水平升高[8]。目前流行病學(xué)研究顯示，血清CP水平升高是AMI發(fā)病的獨(dú)立正相關(guān)危險(xiǎn)因素。而有研究證實(shí)外周血CP升高提示斑塊的不穩(wěn)定性，Lind 等[7]也證實(shí)銅藍(lán)蛋白與冠心病明顯相關(guān)[2]，Reunanen等[6]發(fā)現(xiàn)銅藍(lán)蛋白水平的升高與未來(lái)心肌梗死發(fā)生率相關(guān)，本研究結(jié)果顯示，急性冠脈綜合征組外周血CP水平明顯高于非冠心病對(duì)照組和穩(wěn)定性冠心病組（P＜0.05），但UAP組和SAP組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此結(jié)果表明CP含量顯著升高與急性冠脈綜合征有關(guān)。

缺血修飾白蛋白（ischemia modified albumin，IMA）作為一種新的臨床生化標(biāo)記物，也是近年來(lái)發(fā)展的一個(gè)診斷心肌缺血的新型血清學(xué)指標(biāo)。心肌缺血時(shí)，組織局部氧自由基增多以及酸中毒可導(dǎo)致血液中白蛋白的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，這種被快速修飾的白蛋白，即稱為缺血修飾白蛋白[9]。Talwalkar等[10]的研究表明IMA是診斷ACS的有效標(biāo)志物，聯(lián)合肌鈣蛋白T對(duì)胸痛疑似ACS的患者一進(jìn)行早期診斷更有價(jià)值。本研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征組外周血hs-CRP水平明顯高于非冠心病對(duì)照組和穩(wěn)定性冠心病組（P＜0.05)，但UAP組和SAP組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但缺血修飾白蛋白水平在急性冠脈綜合征組、非冠心病對(duì)照組和穩(wěn)定性冠心病組三組之間的差異未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示外周血缺血修飾白蛋白水平對(duì)于急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分層評(píng)估敏感性不如CP。

冠狀動(dòng)脈的粥樣斑塊以及心肌缺血損傷可導(dǎo)致慢性炎癥反應(yīng)，同時(shí)炎癥反應(yīng)又與斑塊形成和破裂，即急性冠脈綜合征發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。hs-CRP作為一種發(fā)現(xiàn)最早、最敏感的炎癥標(biāo)志物，在炎癥反應(yīng)中可出現(xiàn)明顯升高，已發(fā)現(xiàn)與冠心病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切，也是目前比較公認(rèn)的冠心病危險(xiǎn)分層的血清學(xué)指標(biāo)[11-12]。但由于hs-CRP雖然敏感度較高但特異度卻不高，故在臨床上用于心血管病等疾病危險(xiǎn)分層時(shí)，還要結(jié)合其他危險(xiǎn)因子綜合分析，才能獲得更準(zhǔn)確的結(jié)論。本研究發(fā)現(xiàn)急性冠脈綜合征組外周血CP水平明顯高于非冠心病對(duì)照組和穩(wěn)定性冠心病組，而患者外周血CP水平的變化與hs-CRP水平卻并不相關(guān)，可能與病例數(shù)偏少有關(guān)，但也提示兩者有可能具有不同產(chǎn)生機(jī)制，而聯(lián)合兩個(gè)指標(biāo)對(duì)冠心病危險(xiǎn)分層進(jìn)行綜合分析和評(píng)估可能具有更敏感更準(zhǔn)確。

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Relationship between the level of plasma ceruloplasmin and IMA or hs-CRP in patients with coronary heart disease

YANG Jun1ZHOU Songbai1LUO Jian1LI Fang1ZENG Ou1XIAO Ting1LI Yan1LI Lin1CHU Chun2
1.Department of Cardiology, the First Affiliated Hospital of South China University，Hengyang 421001, China; 2.Department of Pharmacy, the Second Affiliated Hospital of South China University，Hengyang 421001, China

Objective To investigate the relationship between the level of plasma ceruloplasmin and IMA or hs-CRP in patients with coronary heart disease (CHD) and acute coronary syndrome (ACS). Methods Totally 20 cases in physical examination (control group), then divided patients with coronary heart disease into 27 subjects with stable coronary artery disease(SCAD) group, 43 subjects with acute coronary syndrome(ACS) group. The concentrations of serum CP, ischemia-modified albumim (IMA) and hs-CRP were detected. Results The levels of serum CP and hs-CRP in ACS group were obviously higher than those of SCAD group and control group (P＜0.05). The levels of serum CP and hs-CRP in SAP group were significantly higher than those of control group, but it was no significant (P＞0.05) .The analysis of linear correlation showed that the level of CP didn't obviously relate with that of IMA or hs-CRP in patients with coronary heart disease (CHD). Conclusion The results suggest that CP and hs-CRP maybe play important roles in the progression of CHD. CP and hs-CRP were early sensitive maker for ACS. The joint measurement of CP and hs-CRP may be the important maker to forecast the dangerous grade of CHD.

Coronary disease; Ceruloplasmin; Ischemia-modified albumin; hs-CRP; Dangerous grade

R541.4

A

2095-0616（2015）12-07-03

國(guó)家自然科學(xué)基金（81270181；81202830）。

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（2015-02-13）