楊明建 綜述 于振濤 審校

·綜 述·

FOXO的調(diào)控與腫瘤治療關(guān)系的研究進(jìn)展*

楊明建 綜述 于振濤 審校

叉頭框（forkhead box，F(xiàn)ox）基因家族即Forkhead是以果蠅中發(fā)現(xiàn)的叉頭基因來(lái)命名的，廣泛存在于從酵母到哺乳類的真核生物中，其編碼產(chǎn)物FOXO蛋白家族在細(xì)胞代謝、增殖、氧化應(yīng)激和凋亡等方面發(fā)揮重要作用。細(xì)胞存活相關(guān)的信號(hào)通路的激活如PI3K/AKT或RAS/ERK等，通過(guò)磷酸化FOXO不同位點(diǎn)調(diào)節(jié)FOXO核定位或降解。FOXO因子作為腫瘤抑制因子在多種腫瘤中起重要作用，腫瘤與FOXO之間的關(guān)系已成為研究的熱點(diǎn)。增加或恢復(fù)FOXO活性的藥物治療有望成為與化療或放療結(jié)合的潛在治療策略。本文就FOXO的調(diào)控和作為分子靶向治療靶點(diǎn)的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

FOXO 腫瘤治療 凋亡 增殖 自噬

叉頭框（forkhead box，F(xiàn)ox）基因家族即Forkhead是以果蠅中發(fā)現(xiàn)的叉頭基因來(lái)命名，廣泛存在于從酵母到哺乳類的真核生物中，其編碼產(chǎn)物稱為Fox蛋白家族，該家族具有一個(gè)共同特征，即有一個(gè)長(zhǎng)約110個(gè)氨基酸的高度保守的DNA結(jié)合域，稱為Fox結(jié)構(gòu)域（forkhead box），目前已發(fā)現(xiàn)該家族分為A到S共19個(gè)亞族，其中研究最為深入的是FOXO亞家族［1-2］。在哺乳動(dòng)物中FOXO主要有4個(gè)成員，分別為FOXO1（FKHR）、FOXO3（FKHROL1）、FOXO4（AFX）和FOXO6，分別由不同的基因編碼，并定位于不同的染色體上［3］。FOXO轉(zhuǎn)錄活化或抑制下游靶基因的表達(dá)參與包括細(xì)胞增殖、凋亡、自噬、分化和應(yīng)激抵抗等多種重要的細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程，腫瘤與FOXO之間的關(guān)系成為研究的熱點(diǎn)。

1 FOXO結(jié)構(gòu)與分布

1.1 基本結(jié)構(gòu)與功能

FOXO蛋白表現(xiàn)出顯著的序列同源性，具有4個(gè)不同的功能結(jié)構(gòu)域，其中包括叉頭序列（FKH）、核定位序列（NLS）、核輸出序列（NES）和轉(zhuǎn)錄激活序列（TAD）。這些結(jié)構(gòu)域高度保守，NLS維持蛋白質(zhì)在核內(nèi)，而NES保持蛋白在細(xì)胞質(zhì)中。FOXO蛋白C末端的DNA結(jié)合域內(nèi)同時(shí)具有核定位序列和核輸出序列。FOXO蛋白發(fā)揮功能是通過(guò)結(jié)合伴侶蛋白和改變DNA親和力來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Brunet等［4］研究發(fā)現(xiàn)伴侶蛋白14-3-3在細(xì)胞核中與FOXO因子結(jié)合后轉(zhuǎn)位出核，喪失轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)Tzivion等［5］指出蛋白14-3-3也阻斷核定位信號(hào)以防止FOXO重新進(jìn)入核內(nèi)，進(jìn)一步引起FOXO蛋白在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)降解。FOXO蛋白的這種結(jié)構(gòu)特點(diǎn)使得激酶和其他蛋白質(zhì)能有效地調(diào)節(jié)這些序列，使FOXO穿梭于細(xì)胞核內(nèi)外，從而激活或抑制下游靶基因，發(fā)揮各種細(xì)胞生物學(xué)作用。

1.2 生理分布與腫瘤組織中表達(dá)

FOXO蛋白廣泛表達(dá)機(jī)體組織，然而其表達(dá)模式與功能各不相同。FOXO1在脂肪組織，肌肉，肝臟或胰臟中高表達(dá)，F(xiàn)OXO3和FOXO4二者廣泛分布于組織中，包括免疫系統(tǒng)、肝、腎、心臟和大腦［6］，而FOXO6主要在成人大腦表達(dá)。近年來(lái)的研究表明，在白血病和一些其他腫瘤類型如前列腺癌、肺癌、胃癌等都存在FOXO的下調(diào)和染色體缺失［7-8］。Yang等［9］對(duì)胃腺癌組織及癌旁組織進(jìn)行PCR等分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OXO3a表達(dá)與腫瘤體積、組織分化類型及組織浸潤(rùn)深度呈負(fù)相關(guān)；進(jìn)一步的預(yù)后分析也發(fā)現(xiàn)FOXO3a低表達(dá)的患者預(yù)后差。同樣Su等［10］研究發(fā)現(xiàn)FOXO4在胃癌組織中低表達(dá)，并且證實(shí)FOXO4可抑制癌細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移。這些都提示FOXO蛋白家族可能作為腫瘤抑制因子在腫瘤發(fā)生發(fā)展中起關(guān)鍵作用。

2 FOXO的調(diào)控

一般情況下，F(xiàn)OXO受到如表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、胰島素、胰島素樣生長(zhǎng)因子和氧化應(yīng)激等刺激時(shí)，眾多激酶通過(guò)不同通路對(duì)FOXO不同的位點(diǎn)進(jìn)行一系列的翻譯后修飾（PTMs），包括磷酸化、乙?；⒎核鼗?，從而改變FOXO分子的亞細(xì)胞定位，分子半衰期或DNA結(jié)合力影響FOXO轉(zhuǎn)錄活性［11］。FOXO的活化則引起細(xì)胞周期或凋亡等相關(guān)靶基因的激活或抑制。這些信號(hào)通路和靶基因都與腫瘤增殖、凋亡、侵襲轉(zhuǎn)移等密切相關(guān)，均說(shuō)明FOXO可能是腫瘤發(fā)生發(fā)展中的關(guān)鍵因子。

2.1 FOXO的調(diào)控與信號(hào)通路

PI3K-AKT信號(hào)通路在包括腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖、存活等在內(nèi)的各種細(xì)胞過(guò)程中起關(guān)鍵作用［12］。此通路與FOXO關(guān)系也最為密切。AKT和SGK是胰島素/PI3K通路中重要的下游組件。有文獻(xiàn)報(bào)道，在胰島素和生長(zhǎng)因子存在的條件下，AKT/SGK可磷酸化FOXO1和FOXO3，磷酸化后的FOXO與DNA親和力下降，同時(shí)與蛋白14-3-3結(jié)合，并從核內(nèi)向細(xì)胞質(zhì)內(nèi)轉(zhuǎn)移，通過(guò)蛋白酶體途徑降解，轉(zhuǎn)錄失活，促進(jìn)腫瘤增殖［13］。Lin等［14］對(duì)腎癌研究中也發(fā)現(xiàn)藥物抑制PI3K-AKT信號(hào)通路后，AKT磷酸化FOXO位點(diǎn)，促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。

除PI3K/AKT通路外，研究比較清楚地還有MAPK通路。MAPK家族有三大成員：ERK、JNK和p38。Yang等［15］研究表明，ERK可直接磷酸化Ser294、Ser344和Ser425下調(diào)FOXO3a，并通過(guò)MDM2介導(dǎo)的泛素化蛋白酶體降解途徑引起FOXO3a的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞凋亡和促進(jìn)其存活。與AKT和ERK不同，JNK和MST具有促進(jìn)FOXO的核定位及增加其轉(zhuǎn)錄活性的功能。有文獻(xiàn)報(bào)道，氧化應(yīng)激條件下JNK與MST的活化可引起伴侶蛋白14-3-3磷酸化，進(jìn)一步使FOXO3a在細(xì)胞質(zhì)中與蛋白14-3-3解離，使FOXO3a重新核定位，這可能與增加氧化應(yīng)激抵抗相關(guān)［16-17］。

此外，F(xiàn)OXO還參與其他細(xì)胞通路，包括NF-κB和TGF-β途徑等。NF-κB通路中重要的激酶IKK，即可以通過(guò)磷酸化途徑，通過(guò)泛素化和蛋白酶體降解途徑使FOXO3a的蛋白水解促進(jìn)腫瘤生成，揭示了PI3K/AKT與NF-κB信號(hào)通路的交互關(guān)系［18］。Zhao等［19］研究顯示TGF-β信號(hào)刺激時(shí)，F(xiàn)OXO通過(guò)與Bim蛋白相互作用，增強(qiáng)靶基因的轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)肝細(xì)胞凋亡。綜上推斷，在不同條件下，F(xiàn)OXO受到不同調(diào)節(jié)方式，從而決定細(xì)胞表現(xiàn)出周期停滯、凋亡或應(yīng)激抵抗等效應(yīng)。同時(shí)，F(xiàn)OXO參與多種與腫瘤細(xì)胞存活相關(guān)的信號(hào)通路的轉(zhuǎn)導(dǎo)，信號(hào)通路之間又存在交互作用，因此對(duì)于FOXO調(diào)控的整體研究仍是今后的熱點(diǎn)［20］。

2.2 FOXO的調(diào)控與下游靶效應(yīng)

自從FOXO1被發(fā)現(xiàn)與人類橫紋肌肉瘤直接相關(guān)，以及隨后FOXO3和FOXO4又被確定參與了急性髓系白血病的染色體易位，F(xiàn)OXO蛋白家族在人類腫瘤的作用受到極大關(guān)注。腫瘤的發(fā)生與細(xì)胞增殖與凋亡失調(diào)關(guān)系密切，二者平衡失調(diào)導(dǎo)致細(xì)胞凋亡不足、凋亡敏感性降低等，F(xiàn)OXO是細(xì)胞增殖和凋亡的關(guān)鍵分子，研究發(fā)現(xiàn)FOXO能激活促凋亡Bcl-2家族成員Bim，以及Fas依賴的凋亡通路的配體FASL，啟動(dòng)腫瘤細(xì)胞凋亡［21］。同時(shí)FOXO家族成員能夠調(diào)控細(xì)胞周期，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。Medema等［22］研究發(fā)現(xiàn)RAS和PKB能夠調(diào)節(jié)FOXO4的活性，進(jìn)而上調(diào)p27KIP1和/或下調(diào)cyclin D，引起細(xì)胞在G期停滯。自噬在腫瘤中的作用雖不明確，但靶向通路的研究已表明自噬能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生并維持其生長(zhǎng)［23-24］。FOXO最初被強(qiáng)調(diào)為肌肉廢用引起的萎縮過(guò)程中肌肉細(xì)胞的自噬調(diào)節(jié)因子［25］，不過(guò)近期Milan等［26］研究也發(fā)現(xiàn)FOXO能夠轉(zhuǎn)錄激活溶酶體蛋白降解通路中的成分（LC3、BNIP3、ATG12、GABARAPL1），F(xiàn)OXO介導(dǎo)的自噬刺激下腫瘤存活和維持的功能意義有待研究。綜上都提示FOXO與腫瘤發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，可能成為腫瘤抑制的關(guān)鍵點(diǎn)。

3 FOXO與腫瘤治療

根據(jù)FOXO成員的抗腫瘤特性，阻斷PI3K/AKT、RAS/ERK和NF-κB等通路中重要的激酶，促進(jìn)或恢復(fù)FOXO活性，誘導(dǎo)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡的藥物研制是非常有前景的腫瘤治療方法。另外，目前耐藥性仍然是癌癥治療的主要障礙之一，因此研究耐藥的分子機(jī)制，研發(fā)新靶點(diǎn)的分子靶向藥物同樣迫切。

3.1 FOXO與腫瘤藥物

基于上述對(duì)FOXO調(diào)控與其下游靶效應(yīng)的研究理論，Liu等［27］對(duì)肺癌研究表明FOXO3a介導(dǎo)紫杉醇的細(xì)胞毒作用，同樣Boreddy等［28］在胰腺癌細(xì)胞研究中得到相同結(jié)論。同時(shí)一些研究發(fā)現(xiàn)，天然抗腫瘤物如白藜蘆醇和芹菜素能夠通過(guò)抑制PI3K/AKT或ERK信號(hào)通路，提高FOXO轉(zhuǎn)錄活性，引起胰腺癌和前列腺癌細(xì)胞周期阻滯和凋亡［29-30］。Li等［31］在對(duì)乳腺癌研究中發(fā)現(xiàn)，5-FU通過(guò)調(diào)節(jié)FOXO1轉(zhuǎn)錄后修飾位點(diǎn)與HUR蛋白結(jié)合，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡。因此，部分腫瘤治療藥物通過(guò)調(diào)控FOXO活性發(fā)揮抗腫瘤作用，對(duì)于以FOXO為靶點(diǎn)的靶向藥物的研制具有重要意義。

3.2 FOXO與腫瘤耐藥性

耐藥性是癌癥治療中的主要障礙之一，恢復(fù)FOXO活性對(duì)抗耐藥的研究也取得肯定效果。Yang等［32］研究表明PI3K抑制劑對(duì)MEK抑制劑耐藥的腫瘤有效，這可能與激活FOXO3a轉(zhuǎn)錄有關(guān)。Ausser?lechner等［33］也指出部分急性白血病對(duì)強(qiáng)的松耐藥是因?yàn)镕OXO3a的失活，使白血病細(xì)胞得以逃避TRAIL和NOXA基因的凋亡作用。另外，Shiota等［34］報(bào)道稱FOXO3a的乙?；癄顟B(tài)是腫瘤順鉑耐藥的關(guān)鍵因素。除了化學(xué)抑制劑，使用的siRNA已經(jīng)成為不同實(shí)驗(yàn)中強(qiáng)大的武器，對(duì)耐藥的研究十分重要。Sun等［35］用siRNA轉(zhuǎn)染大腸癌細(xì)胞阻斷P85和PI3K調(diào)節(jié)亞基，增加了FOXO活性，表現(xiàn)出細(xì)胞增殖、周期停滯和對(duì)5-FU敏感性增高的結(jié)果。Shi等［36］對(duì)胰腺癌細(xì)胞的體外實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，利用小RNA干擾同時(shí)沉默Panc-1胰腺癌細(xì)胞的RAS和AKT癌基因，具有協(xié)同效應(yīng)，及更高的凋亡率，降低了細(xì)胞增殖和克隆形成，進(jìn)一步行裸鼠體內(nèi)研究表明其能夠抑制腫瘤生長(zhǎng)?？傊?，增強(qiáng)或恢復(fù)FOXO活性的聯(lián)合療法有可能成為逆轉(zhuǎn)耐藥性的突破口。

4 結(jié)語(yǔ)

FOXO廣泛表達(dá)于機(jī)體組織中，其活性受到一系列翻譯后修飾調(diào)節(jié)，同時(shí)與多條致癌信號(hào)通路相關(guān)聯(lián)。目前認(rèn)為FOXO作為腫瘤抑制因子，調(diào)控下游細(xì)胞周期阻滯、細(xì)胞凋亡、自噬等相關(guān)基因的表達(dá)，并與其他抑癌因子相互作用。因此，有理由預(yù)測(cè)以增加或恢復(fù)FOXO活性的藥物治療可以成為與化療或放療組合的潛在治療策略，但是也有相反結(jié)果出現(xiàn)，如Charitou等［37］發(fā)現(xiàn)FOXO促進(jìn)正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，對(duì)FOXO隨著研究的深入，在腫瘤發(fā)生發(fā)展和治療中的作用將得到明確，為腫瘤臨床治療開辟新思路。

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（2015-07-10收稿）

（2015-08-28修回）

（編輯：周曉穎）

Research progress on the relationship between FOXO regulation and cancer treatment

Mingjian YANG,Zhentao YU

Department of Esophageal Cancer,Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital,National Clinical Research Center for Cancer,Tianjin Key Laboratory of Cancer Prevention and Therapy,Tianjin 300060,China
This work was supported by Development Funds of Scientific Projects for Colleges and Universities in Tianjin(No.20130121)

The FOXO gene,which is a member of the Forkhead box(Fox)gene family,is found in drosophila and is widespread in the eukaryotes of many organisms,including yeast and mammals.This gene transcripts the FOXO protein family,which has important roles in metabolism,cellular proliferation,stress resistance,and apoptosis.Activation of cell survival pathways,such as phosphoinositide-3-kinase/AKT or RAS/mitogen-activated protein kinase,phosphorylates FOXOs at different sites,thus regulating the nuclear localization or degradation of FOXOs.A growing number of evidence indicates that FOXO acts as a tumor suppressor in a wide variety of tumors.Scientists have focused on the correlation between tumors and FOXO.In combination with other chemo-or radiotherapy treatments,drugs designed to increase or restore FOXO activity may constitute a potential strategy in cancer treatment.This review summarizes details on the regulation of FOXO and the latest research progress of FOXO as a molecule therapeutic target.

FOXO,cancer treatment,apoptosis,proliferation,autophagy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.756

天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院食管腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）

*本文課題受天津市高等學(xué)?？萍及l(fā)展基金計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：20130121）資助

于振濤 yztao2012@163.com

楊明建 專業(yè)方向?yàn)槭彻馨┑那忠u轉(zhuǎn)移機(jī)制研究。

E-mail：yangmingjian0818@163.com