劉萍 郭志 劉文欣 王營(yíng) 佟麗娜 倪虹

·臨床研究與應(yīng)用·

術(shù)前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及預(yù)后的相關(guān)性評(píng)價(jià)

劉萍①郭志①劉文欣②王營(yíng)①佟麗娜①倪虹①

目的：探討術(shù)前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效及預(yù)后的相關(guān)性。方法：回顧性分析天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院2008年1月至2010年5月143例漿液性卵巢癌患者的術(shù)前血漿D-二聚體水平，并依據(jù)血漿D-二聚體正常水平分為血漿D-二聚體水平（≤0.3 mg/L）正常組（100例）和血漿D-二聚體水平（＞0.3 mg/L）升高組（43例），比較血漿D-二聚體不同水平與臨床病理因素、化療療效及預(yù)后的相關(guān)性。結(jié)果：血漿D-二聚體水平與FIGO分期、殘余病灶大小、惡性腹水、術(shù)前CA125水平及新輔助化療密切相關(guān)。化療后血漿D-二聚體水平升高組的完全緩解率34.88%（15/43）明顯低于血漿D-二聚體正常組73.00%（73/100），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。血漿D-二聚體水平升高組的無(wú)進(jìn)展生存率與總生存率明顯低于血漿D-二聚體正常組（25.58%vs.50.00%與32.56%vs.65.00%），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。Cox多因素分析顯示血漿D-二聚體水平是患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。結(jié)論：術(shù)前血漿D-二聚體水平可作為有效預(yù)測(cè)漿液性卵巢癌一線化療療效及預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。

D-二聚體 漿液性卵巢癌 化療療效 預(yù)后

上皮性卵巢癌是常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤之一，死亡率居?jì)D科腫瘤之首［1］。上皮性卵巢癌中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型是漿液性卵巢癌，起病隱匿，大多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期并伴有盆腔或腹腔的廣泛轉(zhuǎn)移［2］。雖然腫瘤減滅術(shù)與以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療有較高的緩解率，但晚期漿液性卵巢癌的預(yù)后仍然較差，其中大部分患者可出現(xiàn)復(fù)發(fā)及鉑類(lèi)耐藥［3］。臨床上患者對(duì)鉑類(lèi)藥物的反應(yīng)，對(duì)判斷預(yù)后及對(duì)二線化療藥物的選擇具有重要的意義。

惡性腫瘤患者常伴有凝血功能的紊亂，主要表現(xiàn)為外周血呈高凝狀態(tài)［4］。血漿D-二聚體是纖維蛋白原的降解產(chǎn)物，也是凝血系統(tǒng)激活的一個(gè)信號(hào)。晚期卵巢癌常伴有術(shù)前血漿D-二聚體水平的升高，但術(shù)前血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌一線化療療效是否具有相關(guān)性，相關(guān)報(bào)道較少。因此，本研究評(píng)價(jià)術(shù)前血漿D-二聚體水平對(duì)漿液性卵巢癌一線化療療效的預(yù)測(cè)價(jià)值，進(jìn)一步揭示其臨床意義，并為漿液性卵巢癌病情進(jìn)展、療效觀察及預(yù)后提供有效的參考指標(biāo)。

1 材料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月至2010年5月143例天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院就診并經(jīng)病理確診的漿液性卵巢癌患者。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：均為病例資料完整的首診患者，即此前未接受過(guò)任何治療；所有漿液性卵巢癌患者在治療過(guò)程中以手術(shù)治療（腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)）和以鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為主。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他惡性腫瘤、感染或其他炎性反應(yīng)、終末期肝腎功能不全者，具有明確體征的心血管、血栓、出血性疾病或外周血管疾病者，長(zhǎng)期口服或腸外應(yīng)用抗凝藥物者?；颊吣挲g為24～73歲，平均年齡52歲。

1.2 方法

1.2.1 D-二聚體的測(cè)定 所有患者于治療前1周內(nèi)抽取清晨空腹時(shí)肘靜脈血2～3 mL，3 000 r/min離心10 min，分離血漿。血漿D-二聚體水平的測(cè)定使用購(gòu)自挪威耐科明公司的多功能全定量金標(biāo)檢測(cè)儀（Nycocard ReaderⅡ測(cè)定儀），其測(cè)定原理為免疫滲濾法，正常值為0.1～0.3 mg/L。依據(jù)血漿D-二聚體正常水平將143例漿液性卵巢癌患者分為血漿D-二聚體水平（≤0.3 mg/L）正常組100例和血漿D-二聚體水平（＞0.3 mg/L）升高組43例。

1.2.2 療效評(píng)定 化療療效依據(jù)RESCIT實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)和GCIG（gynecologic cancer intergroup）卵巢癌CA125療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)［5］：完全緩解（complete re?sponse，CR）為原發(fā)及所有轉(zhuǎn)移病灶完全消失，CA125降至正常，且維持4周以上；非完全緩解（non-com?plete response，N-CR）為未達(dá)到CR標(biāo)準(zhǔn)。以CT或MRI為判斷療效依據(jù)。

1.2.3 隨訪 隨訪時(shí)間為5～85個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為49個(gè)月。無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）是指從首次治療時(shí)間開(kāi)始至疾病復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移或由疾病進(jìn)展導(dǎo)致患者死亡的時(shí)間，總生存期（overall survival，OS）是指從首次治療時(shí)間開(kāi)始至患者死亡或末次隨訪的時(shí)間。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，采用Logistic回歸分析評(píng)價(jià)血漿D-二聚體是否為影響卵巢癌患者化療療效的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。漿液性卵巢癌患者預(yù)后的相關(guān)因素采用Ka?plan-Meier單因素生存分析和Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血漿D-二聚體水平與臨床特征關(guān)系

143例漿液性卵巢癌患者中血漿D-二聚體水平升高者占30.07%（43/143）。血漿D-二聚體水平與FIGO分期（P=0.011），殘余病灶大?。≒=0.013），惡性腹水（P=0.032），術(shù)前CA125水平（P=0.018）及新輔助化療（P=0.023）密切相關(guān)（表1）。

表1 143例漿液性卵巢癌患者術(shù)前血漿D-二聚體水平與臨床病理特征的關(guān)系Table 1 Association between preoperative plasmic D-dimer levels and clinicopathological features of patients with serous ovarian cancer（n=143）

2.2 血漿D-二聚體水平與化療療效

143例患者經(jīng)TP方案化療后達(dá)到CR為61.54%（88/143），PR為8.39%（12/143），SD為6.29%（9/143），PD為23.78%（34/143）。行患者術(shù)前血漿D-二聚體水平與化療療效分析，結(jié)果顯示血漿D-二聚體水平正常組的完全緩解率73.00%（73/100）明顯高于升高組的34.88%（15/43），兩者比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。進(jìn)一步行患者臨床病理特征與化療療效分析，結(jié)果顯示一線化療療效與FIGO分期、病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘余病灶、惡性腹水、術(shù)前CA125水平、新輔助化療、術(shù)前血小板水平相關(guān)（P＜0.05，表2）。對(duì)其行多因素Logistic逐步回歸分析顯示，術(shù)前血漿D-二聚體水平（OR為3.920，95%CI為1.519～10.122，P=0.005）與殘余病灶大?。∣R為7.550，95%CI為2.451～23.255，P＜0.001）是一線化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

表2 化療療效與臨床病理特征的關(guān)系Table 2 Association between chemotherapeutic response and clinico?pathological characteristics

2.3 血漿D-二聚體水平與患者預(yù)后的關(guān)系

血漿D-二聚體水平升高組的無(wú)進(jìn)展生存率和總生存率分別為25.58%和32.56%，血漿D-二聚體水平正常組分別為50.00%和65.00%。Kaplan-Meier生存分析表明，患者術(shù)前血漿D-二聚體升高組較正常組無(wú)進(jìn)展生存率及總體生存率低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1）。

圖1 血漿D-二聚體水平與漿液性卵巢癌預(yù)后關(guān)系Figure 1 Relationship between plasmic D-dimer levels and prognosis of serous ovarian cancer cases

對(duì)漿液性卵巢癌患者預(yù)后相關(guān)的其他臨床病理因素進(jìn)行單因素分析，結(jié)果表明FIGO分期、病理分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、殘余病灶、惡性腹水、術(shù)前CA125水平、新輔助化療為患者無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期的影響因素（P＜0.05）。此外，與凝血相關(guān)的其他指標(biāo)，如血漿纖維蛋白原、血小板也是患者預(yù)后的影響因素（P＜0.05）。進(jìn)一步行Cox多因素分析顯示，除殘余病灶外，F(xiàn)IGO分期（P=0.018）也為漿液性卵巢癌患者無(wú)進(jìn)展生存的獨(dú)立影響因子；血漿D-二聚體水平（P=0.016）為患者總生存的獨(dú)立預(yù)后影響因子（表3）。

表3 血漿D-二聚體水平與預(yù)后關(guān)系的Cox多因素分析Table 3 Cox multivariate analysis of plasmic D-dimer levels and prognosis

3 討論

惡性腫瘤尤其是晚期患者常表現(xiàn)出凝血功能異常，有研究表明約50%癌癥患者和90%腫瘤轉(zhuǎn)移性患者可發(fā)生凝血機(jī)制異常［6］。惡性腫瘤所誘導(dǎo)的高凝狀態(tài)和纖維蛋白的形成有利于腫瘤的血管再生、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移；惡性腫瘤細(xì)胞基質(zhì)中的穩(wěn)定骨架是由交聯(lián)纖維蛋白構(gòu)成，可進(jìn)一步促進(jìn)惡性腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，并為腫瘤細(xì)胞的遷移創(chuàng)造有利條件［7-8］。通過(guò)檢測(cè)血漿D-二聚體水平可反映腫瘤相關(guān)的纖維蛋白原的降解。

血漿D-二聚體是纖維蛋白單體經(jīng)活化因子交聯(lián)后，再經(jīng)纖溶酶水解所產(chǎn)生的一種特異性降解產(chǎn)物，其水平的升高標(biāo)志著機(jī)體凝血和纖溶系統(tǒng)的雙重激活。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明，惡性腫瘤患者均有不同程度的血漿D-二聚體水平的升高，其水平與惡性腫瘤的分期、轉(zhuǎn)移、臨床進(jìn)展和預(yù)后密切相關(guān)［9-11］；并有研究表明，血漿D-二聚體水平可預(yù)測(cè)患者對(duì)化療的反應(yīng)，且血漿D-二聚體水平升高者的化療療效相對(duì)較差［12］。在此基礎(chǔ)上，本研究提出術(shù)前血漿D-二聚體水平有提示漿液性卵巢癌患者的預(yù)后和治療效果。

本研究回顧性分析143例漿液性卵巢癌患者發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血漿D-二聚體水平與腫瘤分期、殘余病灶大小密切相關(guān)，該結(jié)果與Man等［13］研究結(jié)果一致。有研究報(bào)道，Ⅲ～Ⅳ期卵巢癌患者的血漿D-二聚體水平高于Ⅰ～Ⅱ期者，提示卵巢癌患者凝血及纖溶功能障礙隨病情發(fā)展呈現(xiàn)加重的趨勢(shì)，并且還發(fā)現(xiàn)術(shù)前血漿D-二聚體水平與術(shù)后殘余病灶大小密切相關(guān)，這對(duì)評(píng)估患者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)具有十分重要的參考價(jià)值［14］。另外，在卵巢癌中血漿D-二聚體水平高表達(dá)的患者預(yù)后較差［13］。本研究也發(fā)現(xiàn)，血漿D-二聚體水平升高組的總生存率明顯低于血漿D-二聚體水平正常組，Cox風(fēng)險(xiǎn)比例模型多因素分析結(jié)果顯示術(shù)前血漿D-二聚體水平仍是漿液性卵巢癌患者獨(dú)立的預(yù)后影響因子，明顯優(yōu)于CA125對(duì)預(yù)后評(píng)估的價(jià)值。因此，術(shù)前血漿D-二聚體水平的升高與疾病進(jìn)展和不良預(yù)后顯著相關(guān)，對(duì)判斷患者病情及預(yù)后有一定的臨床意義。

惡性腫瘤患者易合并凝血機(jī)制紊亂，而凝血-纖溶異常在腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散中起重要作用，其機(jī)制較為復(fù)雜。主要包括：1）組織因子被認(rèn)為是癌癥主要的促凝物質(zhì)，其與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散、腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管生成密切相關(guān)［7］。2）纖維蛋白的形成可進(jìn)一步促進(jìn)惡性腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞的生成，為腫瘤細(xì)胞遷移、擴(kuò)散創(chuàng)造有利條件；纖維蛋白又可保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受自然殺傷細(xì)胞介導(dǎo)的免疫攻擊，在腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要抑制免疫監(jiān)視的作用［14］。3）凝血酶通過(guò)PAR-1介導(dǎo)的血小板的活化，可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對(duì)血小板的黏附，促使循環(huán)系統(tǒng)中腫瘤細(xì)胞周?chē)龎K的形成，從而保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受免疫細(xì)胞的攻擊［15］。血漿D-二聚體水平作為反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的標(biāo)志，可對(duì)預(yù)測(cè)腫瘤患者疾病進(jìn)展及預(yù)后有一定的指導(dǎo)意義。

Inanc等［12］研究結(jié)果顯示，在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，血漿D-二聚體水平高表達(dá)者的化療效果相對(duì)較差。本研究的漿液性卵巢癌患者的術(shù)前血漿D-二聚體水平與化療療效也有相關(guān)性，血漿D-二聚體水平升高組化療的完全緩解率為34.88%，明顯低于血漿D-二聚體水平正常組的73.00%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。但值得注意的是，行Logistic逐步回歸分析后顯示，術(shù)前血漿D-二聚體水平仍是一線化療療效的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，可能歸因于血漿D-二聚體水平與腫瘤生成、轉(zhuǎn)移、進(jìn)展有密切相關(guān)性，但其機(jī)制與意義仍需進(jìn)一步探討。

綜上所述，血液高凝狀態(tài)是促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要條件。血漿D-二聚體水平作為反映體內(nèi)高凝狀態(tài)和纖溶亢進(jìn)的重要標(biāo)志，可有效預(yù)測(cè)漿液性卵巢癌患者一線化療療效及預(yù)后，并對(duì)卵巢癌的診斷及治療有著重要的臨床價(jià)值。

[1] Siegel R,Ma J,Zou Z,et al.Cancer statistics,2014[J].CA Cancer J Clin,2014,64(1):9-29.

[2] Feigenberg T,Clarke B,Virtanen C,et al.Molecular profiling and clinical outcome of high-grade serous ovarian cancer presenting with low-versus high-volume ascites[J].Biomed Res Int,2014,2014: 367103.

[3] Alkema NG,Tomar T,van der Zee AG,et al.Checkpoint kinase 2 (Chk2)supports sensitivity to platinum-based treatment in high grade serous ovarian cancer[J].Gynecol Oncol,2014,133(3):591-598.

[4] Donati MB,Lorenzet R.Thrombosis and cancer:40 years of re?search[J].Thromb Res,2012,129(3):348-352.

[5] Vergote I,Rustin GJ,Eisenhauer EA,et al.Re:new guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors[ovarian can?cer].Gynecologic Cancer Intergroup[J].J Natl Cancer Inst,2000, 92(18):1534-1535.

[6] Beer JH,Haeberli A,Vogt A,et al.Coagulation markers predict survival in cancer patients[J].Thromb Haemost,2002,88(5):745-749.

[7] Kasthuri RS,Taubman MB,Mackman N.Role of tissue factor in cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(29):4834-4838.

[8] ünlü B,Versteeg HH.Effects of tumor-expressed coagulation factors on cancer progression and venous thrombosis:is there a key factor[J]?Thromb Res,2014,133(Suppl 2):S76-84.

[9] Diao D,Wang Z,Cheng Y,et al.D-dimer:not just an indicator of venous thrombosis but a predictor of asymptomatic hematoge?nous metastasis in gastric cancer patients[J].PLoS One,2014,9(7): e101125.

[10]Diao D,Zhu K,Wang Z,et al.Prognostic value of the D-dimer test in oesophageal cancer during the perioperative period[J].J Surg Oncol,2013,108(1):34-41.

[11]Mego M,Karaba M,Minarik G,et al.Relationship between circu?lating tumor cells,blood coagulation,and urokinase-plasmino?gen-activator system in early breast cancer patients[J].Breast J, 2015,21(2):155-160.

[12]Inanc M,Er O,Karaca H,et al.D-dimer is a marker of response to chemotherapy in patients with metastatic colorectal cancer[J].J BUON,2013,18(2):391-397.

[13]Man YN,Wang YN,Hao J,et al.Pretreatment plasma D-dimer, fibrinogen,and platelet levels significantly impact prognosis in pa?tients with epithelial ovarian cancer independently of venous thromboembolism[J].Int J Gynecol Cancer,2015,25(1):24-32.

[14]Palumbo JS,Talmage KE,Massari JV,et al.Tumor cell-associat?ed tissue factor and circulating hemostatic factors cooperate to in?crease metastatic potential through natural killer cell-dependent and-independent mechanisms[J].Blood,2007,110(1):133-141.

[15]Palumbo JS,Talmage KE,Massari JV,et al.Platelets and fibrin (ogen)increase metastatic potential by impeding natural killer cell-mediated elimination of tumor cells[J].Blood,2005,105(1): 178-185.

（2015-06-23收稿）

（2015-08-26修回）

Preoperative plasmic D-dimer levels predict the response to firstline chemotherapy and the prognosis of serous ovarian cancer

Objective:To investigate the correlation of plasma D-dimer levels with the response to first-line chemotherapy and the prognosis of patients with serous ovarian cancer(SOC).Methods:The preoperative plasmic D-dimer levels of 143 patients with primary SOC were retrospectively evaluated.The patients were admitted to Tianjin Medical University Cancer Institute and Hospital between January 2008 and May 2010.The patients were divided into two groups on the basis of plasmic D-dimer levels.Group A consisted of 100 patients with a normal plasmic D-dimer level of≤0.3 mg/L.Group B included 43 patients with an increased plasmic D-dimer level of＞0.3 mg/L.The correlations of the different plasmic D-dimer levels with clinicopathological features,therapeutic effects,and survival outcomes were further analyzed.Results:The plasmic D-dimer levels were positively correlated with the staging of the Federation of International Gynecology and Obstetrics,residual tumor size,presence of malignant ascites,preoperative serum CA125 level,and neoadjuvant chemotherapy.Group B exhibited a significantly lower(P＜0.001)complete response(CR)rate of 34.88%(15/43)than group A,which yielded a CR rate of 73.00%(73/100).The progression-free survival and overall survival rates of group B were significantly lower than those of group A(25.58%vs.50.00%and 32.56%vs.65.00%；P＜0.05).Multivariate analysis revealed that the plasmic D-dimer level is an independent prognostic factor associated with unfavorable prognosis.Conclusion:Increased preoperative plasmic D-dimer levels may be a potential biomarker of weak responses to first-line chemotherapy and poor clinical outcomes in patients with SOC.

D-dimer,serous ovarian cancer,chemotherapeutic sensitivity,prognosis

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.664

①天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院介入治療腫瘤科，國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（天津市300060）；②婦科腫瘤科

倪虹 tjhy227@sina.com

劉萍 專(zhuān)業(yè)方向?yàn)槟[瘤的微創(chuàng)治療及腫瘤耐藥相關(guān)臨床與基礎(chǔ)研究。

E-mail：lping227@126.com