王化泉 邵宗鴻

·特約綜述·

骨髓增生異常綜合征去甲基化治療的研究新進(jìn)展*

王化泉 邵宗鴻

邵宗鴻，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師?，F(xiàn)任天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液內(nèi)科主任、中心實(shí)驗(yàn)室主任。擔(dān)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)副主任委員、中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)血液分會(huì)副會(huì)長(zhǎng)、中國(guó)免疫學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)候任主任委員、天津醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員。主要研究方向?yàn)椤傲馨图?xì)胞功能亢進(jìn)與組織損傷”和“淋巴細(xì)胞功能低下與癌”，在“再生障礙性貧血”、“免疫相關(guān)性血細(xì)胞減少”、“MDS惡性造血克隆鑒別的研究”等方面研究成果顯著，尤其在“與免疫相關(guān)的血細(xì)胞減少癥”方面處于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先、國(guó)際先進(jìn)水平。承擔(dān)多項(xiàng)國(guó)家和省部級(jí)課題，并多次獲獎(jiǎng)。擔(dān)任《中華血液學(xué)雜志》、《中國(guó)腫瘤臨床》等期刊副主編或編委，Blood等SCI期刊審稿專家。發(fā)表學(xué)術(shù)論文370余篇，SCI收錄論文50余篇，主編專著10余部，參編30余部。

表觀遺傳學(xué)異常是骨髓增生異常綜合征（myelodysplastic syndromes，MDS）發(fā)病的重要機(jī)制之一，DNA甲基化異常是MDS最常見(jiàn)的表觀遺傳學(xué)改變。抑制DNA異常甲基化可以改善部分MDS患者的病情，延長(zhǎng)其生存期。目前被批準(zhǔn)用于MDS臨床治療的去甲基化藥物主要有阿扎胞苷和地西他濱，這兩種藥物在MDS患者中均顯示出一定的療效。本文對(duì)該藥的應(yīng)用及進(jìn)展研究進(jìn)行綜述。

骨髓增生異常綜合征 表觀遺傳學(xué) 甲基化 阿扎胞苷 地西他濱

骨髓增生異常綜合征（MDS）是一種克隆性造血干細(xì)胞疾病，臨床表現(xiàn)主要包括血細(xì)胞減少導(dǎo)致的貧血、感染和出血，易向急性髓系白血?。╝cute my?elodysplastic leukemia，AML）轉(zhuǎn)化。近年的研究表明，表觀遺傳學(xué)改變，尤其是DNA甲基化的異常是導(dǎo)致MDS疾病發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。應(yīng)用去甲基化藥物恢復(fù)腫瘤抑制基因的功能，從而逆轉(zhuǎn)MDS的疾病進(jìn)展，是目前治療MDS的主要方法［1］。本文對(duì)此進(jìn)行綜述。

1 DNA甲基化是腫瘤的驅(qū)動(dòng)因素之一

表觀遺傳學(xué)改變是指基因表達(dá)發(fā)生克隆性、可遺傳變化但不伴有核苷酸序列的改變。表觀遺傳學(xué)改變是惡性腫瘤的主要驅(qū)動(dòng)突變之一。DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)節(jié)是惡性腫瘤表觀遺傳學(xué)修飾的三個(gè)主要方式［2］。

DNA甲基化是胞嘧啶共價(jià)修飾方式，通過(guò)DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶（DNMT）將甲基轉(zhuǎn)移至胞嘧啶5碳原子位置，形成5甲基胞嘧啶，這導(dǎo)致與DNA結(jié)合的轉(zhuǎn)錄因子改變。DNA甲基化最初是在研究CpG島時(shí)被發(fā)現(xiàn)。CpG雙核苷酸在人類基因組中分布很不均一，而在基因組的某些區(qū)域，CpG高于正常概率，這些區(qū)域被稱為CpG島。CpG島主要位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域。哺乳動(dòng)物中，60%以上的基因啟動(dòng)子包含CpG島，正常情況下，富含CpG島的啟動(dòng)子區(qū)域甲基化基因保持沉默。這種沉默通過(guò)有絲分裂穩(wěn)定遺傳，導(dǎo)致克隆遺傳，而富含CpG島的啟動(dòng)子區(qū)域高甲基化導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活是人類腫瘤所具有的共同特征之一。研究也證實(shí)MDS患者富含CpG島的DNA高甲基化導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活［3］。近期研究發(fā)現(xiàn)非CpG島胞嘧啶甲基化在腫瘤中也很常見(jiàn)，是控制基因轉(zhuǎn)錄的重要因素。DNA甲基化模式主要依靠DNMT1建立和維持，其作用于半甲基化CpG底物。證據(jù)顯示，DNMT水平升高啟動(dòng)腫瘤抑制基因啟動(dòng)子高度甲基化，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞增殖。抑制DNMT能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)［4］。

2 MDS患者DNA甲基化及其臨床意義

MDS患者單個(gè)基因和全基因組的研究均發(fā)現(xiàn)DNA高度甲基化累及多個(gè)基因，包括腫瘤抑制基因、DNA損傷修復(fù)基因和細(xì)胞周期調(diào)控基因等。

2.1 細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑（CDKN2B/ P15INK4B）

P15INK4B基因編碼的蛋白負(fù)性調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，抑制細(xì)胞周期蛋白依賴激酶CDK4和CDK6。CDKN2B是MDS患者甲基化研究最多的基因，30%～80%MDS患者存在該基因的甲基化，從而導(dǎo)致DNMT3A高表達(dá)。其甲基化水平的升高與老年、5q和7q缺失相關(guān)，預(yù)后較差，血細(xì)胞減少程度更嚴(yán)重。P15INK4B基因高度甲基化主要存在于高危MDS患者，低危MDS患者發(fā)生率很低。而低危MDS向高危MDS進(jìn)展過(guò)程中逐漸出現(xiàn)高度甲基化［5］。

2.2 脆性組氨酸三聯(lián)體基因（FHIT）

該基因具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、誘導(dǎo)G0/G1轉(zhuǎn)化功能。研究證明47%～55%MDS患者FHIT基因異常甲基化。FHIT基因甲基化異常的程度與MDS國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPSS）呈正相關(guān)，MDS伴有FHIT基因異常甲基化的患者生存期明顯縮短［6］。

2.3 細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-1（SOCS-1）

SOCS-1是參與負(fù)性調(diào)控JAK-STAT驅(qū)動(dòng)的細(xì)胞因子。高度甲基化導(dǎo)致STAT持續(xù)激活，在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中起重要作用。研究發(fā)現(xiàn)31%MDS患者存在SOCS-1異常甲基化。其甲基化程度與生存期相關(guān)，高度甲基化患者預(yù)后較差。SOCS-1異常甲基化主要存在于骨髓增生活躍或者明顯活躍的MDS患者，低增生MDS患者很少見(jiàn)［7］。

2.4 其他基因

死亡相關(guān)蛋白激酶（DAPK1）是一種促凋亡鈣/鈣調(diào)蛋白調(diào)節(jié)絲氨酸/蘇氨酸激酶，參與干擾素和腫瘤壞死因子誘導(dǎo)的凋亡途徑［8］。47%～63%MDS患者存在DAPK異常甲基化，預(yù)后差的染色體核型異常組DAPK1高甲基化發(fā)生率高于預(yù)后良好的染色體核型異常組［9］。

鈣黏附素（E-cadherin）參與細(xì)胞黏附。27%～37%MDS患者存在異常甲基化。繼發(fā)MDS患者鈣黏附素異常甲基化發(fā)生率明顯高于原發(fā)MDS［10］。連環(huán)蛋白α（CTNNA1）是一種造血系統(tǒng)腫瘤抑制基因，位于5q31，其異常甲基化在高危MDS患者發(fā)生率為36%，而低危MDS患者發(fā)生率僅15%，5q-綜合征患者的發(fā)生率高達(dá)75%。CTNNA1異常甲基化與AML轉(zhuǎn)化相關(guān)，患者生存期短［11］。

3 去甲基化藥物治療MDS的臨床療效

去甲基化藥物是一種相對(duì)強(qiáng)度較低的化療藥物。DNMT抑制劑（DMTI）主要包括阿扎胞苷（AzaC）和地西他濱。DMTI去甲基化治療有效的患者可以明顯改善疾病病程，降低AML轉(zhuǎn)化率。適應(yīng)人群主要為IPSS INT-2和高危，或IPSS-R中危、高危和極高危MDS。這些患者不適合高強(qiáng)度治療；或者適合HSCT治療的患者在降低原始細(xì)胞數(shù)量、改善機(jī)體狀態(tài)和尋找供者期間，去甲基化治療可以作為橋接治療；HSCT治療失敗的患者。另外，去甲基化治療也可以用于IPSS低危和INT-1，或IPSS-R極低危和低?；颊撸绕涫前橛邪Y狀性貧血、血清EPO水平升高，IST治療預(yù)期療效差或者IST治療失敗的患者。

3.1 AzaC

AzaC為嘧啶環(huán)5-C原子被N取代的胞嘧啶核苷類似物，可以作為一種核糖核苷參入RNA和DNA中發(fā)揮細(xì)胞毒作用。AzaC參入DNA后，與DNMT1不可逆結(jié)合，使該酶永久失活，發(fā)揮抑制甲基化作用。參入RNA后，導(dǎo)致核糖體組裝異常，阻止腫瘤蛋白的翻譯。FDA基于癌癥和白血病協(xié)作組B（CALGB）9221試驗(yàn)的結(jié)果批準(zhǔn)了AzaC上市［12］。Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，AzaC可以降低白血病轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，延長(zhǎng)部分患者的生存時(shí)間。AzaCⅢ期臨床試驗(yàn)共納入191例MDS患者，初治病例83%，包括各期IPSS患者，對(duì)比AzaC和單純支持治療的療效。AzaC組有效率為60%，其中完全緩解（CR）7%，部分緩解（PR）16%，血液學(xué)改善（HI）37%，而對(duì)照組有效率僅5%，無(wú)CR和PR。AzaC組中位AML進(jìn)展時(shí)間和死亡時(shí)間都明顯長(zhǎng)于支持治療組（21個(gè)月vs.13個(gè)月，P=0.007）。進(jìn)一步分析顯示AzaC應(yīng)用越早，療效越好［12］。AzaC的應(yīng)用途徑包括皮下注射和靜脈滴注，75 mg/m2/d，連續(xù)7天，28天為1個(gè)療程。CR率達(dá)10%～17%，PR者較少，HI率達(dá)23%～36%。90%的療效會(huì)在6個(gè)療程前出現(xiàn)，中位療程為3個(gè)。研究表明AzaC對(duì)高危MDS患者獲益明顯。高危MDS患者Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)包括358例患者，其中IPSS INT-1為5%，INT-2為41%，高危為47%。結(jié)果顯示AzaC較標(biāo)準(zhǔn)化療和支持治療明顯延長(zhǎng)OS。AzaC組中位生存期為24.5個(gè)月，而支持治療者為15個(gè)月（HR=0.58，95%CI：0.43～0.77，P= 0.001）［13］。

FDA批準(zhǔn)AzaC治療進(jìn)展期MDS或者相對(duì)高危MDS常用劑量為75 mg/m2/d，皮下注射，連續(xù)7天，28天為1個(gè)療程，至少應(yīng)用4～6個(gè)療程。對(duì)于具體需要應(yīng)用多少個(gè)療程以及HSCT前的橋接治療還有待于進(jìn)一步研究。雖然治療的最佳持續(xù)時(shí)間還未明確，但一些研究顯示持續(xù)應(yīng)用AzaC能提高緩解的質(zhì)量。對(duì)Ⅲ臨床試驗(yàn)資料的進(jìn)一步分析顯示，對(duì)于高危MDS患者，在AzaC有效后持續(xù)應(yīng)用，能提高緩解質(zhì)量48%。雖然大部分患者在6個(gè)療程前有效，但是絕大部分患者可能需要12個(gè)療程才能得到最佳療效。該試驗(yàn)顯示，從出現(xiàn)療效到最佳療效中位療程為3～3.5個(gè)，患者有效中位療程為8（0～27）個(gè)［14］。

對(duì)AzaC其他的應(yīng)用方案也進(jìn)行了研究，包括5-2-2方案：75 mg/m2/d，皮下注射，連續(xù)5天，休息2天，再繼續(xù)2天，28天為一個(gè)療程；5天皮下注射方案：75 mg/m2/d，皮下注射，連續(xù)5天，28天為1個(gè)療程；5天靜脈方案：75 mg/m2/d，靜脈滴注，連續(xù)5天，28天為1個(gè)療程。雖然5天方案的有效率與7天標(biāo)準(zhǔn)方案無(wú)差別，但是生存率更差［15］。

AzaC對(duì)于老年MDS患者也有良好療效和安全性。AzaC和單純支持用于治療老年MDSⅢ期臨床試驗(yàn)，共納入87例年齡＞75歲的高危MDS患者，AzaC明顯延長(zhǎng)OS（HR：0.48，95%CI：0.26～0.89，P=0.019 3），2年OS為55%和15%（P＜0.001）［16］。由于AzaC在中國(guó)尚未上市，所以目前缺乏AzaC治療中國(guó)MDS患者的資料。

3.2 地西他濱

地西他濱是一種胞嘧啶核苷類似物，其參入DNA鏈中后，高劑量導(dǎo)致DNA交聯(lián)和DNA合成阻滯，發(fā)揮細(xì)胞毒作用；低劑量不可逆抑制DNMT，發(fā)揮去甲基化作用［17］。在早期Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，地西他濱細(xì)胞遺傳學(xué)有效率為30%，總有效率為49%，高危MDS有效率為64%［18］。Ⅲ臨床試驗(yàn)中，地西他濱15 mg/m2，靜脈滴注3 h，8 h/次，連續(xù)3天，6周為1個(gè)療程，最多10個(gè)療程，與單純支持治療對(duì)照治療成人MDS（IPSS INT-1 31%，INT-2 44%，高危26%）。INT-2和高危組有效率高、有效持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，AML轉(zhuǎn)化時(shí)間長(zhǎng)，生存時(shí)間長(zhǎng)?？傆行剩–R+PR）17%，HI為13%。支持治療組AML轉(zhuǎn)化率和死亡率是地西他濱組的1.68倍［19-21］。基于這些數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA批準(zhǔn)地西他濱用于治療高危MDS。

隨后的臨床Ⅲ期試驗(yàn)，地西他濱對(duì)比支持治療老年高危MDS患者，IPSS INT-1為7%，INT-2為55%，高危38%（n=233），中位年齡70（60～90）歲，這些患者不能耐受高強(qiáng)度治療。地西他濱組中位無(wú)進(jìn)展生存明顯優(yōu)于單純支持治療組，分別為6.6和3個(gè)月（HR=0.68，95% CI：0.52～0.88，P=0.004）。1年AML轉(zhuǎn)化率地西他濱組為22%，而支持治療組為33%（P=0.036）。但兩組OS和無(wú)AML生存無(wú)顯著性差異，OS分別為10和8.5個(gè)月，無(wú)AML生存為8.8和6.1個(gè)月。地西他濱組CR 13%，PR 6%，HI 15%。支持治療組HI 2%，無(wú)CR和PR。地西他濱能明顯改善患者的生存質(zhì)量［22］。

門(mén)診應(yīng)用低劑量地西他濱治療MDS的療效正在評(píng)價(jià)。一項(xiàng)研究報(bào)道了應(yīng)用低劑量地西他濱治療高危MDS的療效，研究納入高危MDS 115例，地西他濱有3個(gè)方案，包括皮下注射和靜脈滴注，平均療程為7個(gè)。隨著療程的延長(zhǎng)，療效增加。80例（70%）患者有效，包括40例（35%）CR，40例（35%）PR。中位緩解持續(xù)時(shí)間為20個(gè)月，中位生存時(shí)間22個(gè)月［23］。另外一個(gè)臨床試驗(yàn)比較了3種不同劑量地西他濱方案治療MDS和CMML的療效，納入95例病例，方案為20 mg/m2，靜脈滴注，連續(xù)5天；20 mg/m2皮下注射，連續(xù)5天；10 mg/m2，靜脈滴注，連續(xù)10天。結(jié)果顯示5天靜脈方案療效最好，CR 39%，5天皮下組CR為21%，10天靜脈組CR為24%（P＜0.05%）［24］。

近期小劑量地西他濱治療MDS的臨床試驗(yàn)顯示，低劑量的地西他濱療效和安全性均較好。研究納入25例患者，其中9例AzaC治療失敗，3例化療失敗。中位年齡73（46～85）歲。地西他濱劑量為0.1～0.2 mg/kg/d，每周1～3次。較常規(guī)劑量減少了75%～90%。13例患者出現(xiàn)發(fā)熱，1例死亡。有效率為44%。脫離輸血的中位時(shí)間1 025（186～1 152）天［25］。

地西他濱治療低危和中危MDS的臨床試驗(yàn)顯示，低劑量的地西他濱的療效和安全性均較好。65例患者中70%生存期≥500天，59%～67%患者停止輸注紅細(xì)胞和血小板，骨髓抑制較輕［26］。

地西他濱2009年在我國(guó)上市后的臨床試驗(yàn)也驗(yàn)證了其在中國(guó)MDS患者中具有良好的療效。無(wú)論是地西他濱單藥治療，還是聯(lián)合其他化療方案，治療低危、中危和高危MDS患者都有一定療效，與西方國(guó)家的療效無(wú)明顯差異［27-29］。

雖然在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中AzaC療效更高，但是目前認(rèn)為AzaC和地西他濱兩者的療效是相似的。未達(dá)到CR、PR或者HI，或者轉(zhuǎn)化為AML預(yù)示著去甲基化治療失敗。評(píng)價(jià)治療失敗的最少治療療程是4～6個(gè)。有效病例應(yīng)用去甲基化治療的最佳療程數(shù)目前還沒(méi)有確定。如果患者持續(xù)有效且無(wú)明顯毒性，可以持續(xù)應(yīng)用［30］。

3.3 去甲基化藥物作為HSCT橋接治療

幾個(gè)回顧性研究評(píng)價(jià)了應(yīng)用去甲基化藥物在HSCT前減低腫瘤負(fù)荷的作用，結(jié)果顯示去甲基化藥物可以替代HSCT前的誘導(dǎo)化療，作為一種橋接方案。法國(guó)MDS協(xié)作組對(duì)比AzaC和常規(guī)化療作為HSCT前治療的療效。研究共納入265例MDS患者，分別應(yīng)用AzaC、常規(guī)化療和AzaC聯(lián)合化療，三組的OS率分別為58%、51%和35%，無(wú)病生存率為52%、45%和29%，復(fù)發(fā)率分別為40%、37%和36%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.07，0.14，0.86）。結(jié)果顯示，AzaC作為HSCT前橋接治療療效不劣于常規(guī)化療［31］。Field等［32］對(duì)54例中危和高危MDS患者進(jìn)行HSCT的研究，將患者分為AzaC橋接組和非AzaC橋接組，兩組OS、復(fù)發(fā)率等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Gerds等［33］對(duì)68例MDS患者進(jìn)行了HSCT移植前AzaC橋接治療，35例患者接受AzaC橋接治療，33例患者接受常規(guī)化療治療，兩組1年OS、復(fù)發(fā)率和GVHD發(fā)生率均無(wú)明顯差異。Lübbert等［34］對(duì)老年MDS和AML患者采用低劑量地西他濱作為HSCT前橋接方案，部分患者獲得長(zhǎng)期生存。我國(guó)蘇州大學(xué)第一附屬醫(yī)院也對(duì)地西他濱橋接HSCT的療效和安全性進(jìn)行了研究。25例患者接受地西他濱橋接治療，33例患者未接受橋接治療。結(jié)果顯示，橋接治療組移植前骨髓完全緩解率、移植相關(guān)死亡率和OS率均明顯優(yōu)于非橋接組。研究證實(shí)，地西他濱作為橋接治療安全有效［35］。

總之，甲基化異常在MDS發(fā)病機(jī)制中具有重要作用，去甲基化治療能明顯改善MDS患者預(yù)后，延長(zhǎng)生存時(shí)間，改善生存質(zhì)量。去甲基化藥物治療MDS的具體機(jī)制還有待于進(jìn)一步明確，如何提高其治療療效和劑量?jī)?yōu)化也有待于進(jìn)一步研究。HSCT前應(yīng)用去甲基化藥物作為橋接治療的必要性和安全性也有待于大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

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（2015-07-08收稿）

（2015-09-01修回）

（編輯：鄭莉）

Research progress on treatment of myelodysplastic syndromes with demethylating drugs

Huaquan WANG,Zonghong SHAO

Department of Hematology,General Hospital of Tianjin Medical University,Tianjin 300052,China
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81400088 and 81170472),Research Program of Application Foundation and Advanced Technology of Tianjin(No.14JCYBJC27200),and Special Anti-cancer Research Fund of Tianjin(No.12ZCDZSY17900)

Abnormal epigenetics play important roles in the pathogenesis of myelodysplastic syndromes(MDS).DNA hypermethylation is the most common epigenetic abnormality in MDS.Demethylating DNA hypermethylation may improve the quality of life of MDS patients and prolong their overall survival.Azacitidine and decitabine are the demethylating drugs approved for MDS treatment. These drugs showed clinical effects on all subgroups of MDS patients.

myelodysplastic syndromes,epigenetics,methylation,azacitidine,decitabine

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.742

天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院血液科（天津市300052）

*本文課題受國(guó)家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81400088、81170472）、天津市應(yīng)用基礎(chǔ)和前沿技術(shù)研究計(jì)劃（編號(hào)：14JCYBJC27200）與天津市抗癌專項(xiàng)（編號(hào)：12ZCDZSY17900）資助

邵宗鴻 shaozonghong@sina.com

王化泉 專業(yè)方向?yàn)楣撬柙錾惓＞C合征的基礎(chǔ)和臨床研究。

E-mail：wanghuaquan@tmu.edu.cn