吳迪 范志民

·特約綜述·

乳腺癌微鈣化灶的研究新進展

吳迪 范志民

范志民，教授，主任醫(yī)師，碩士、博士研究生導(dǎo)師?，F(xiàn)任吉林大學(xué)第一醫(yī)院乳腺外科主任。研究方向和專長為乳腺癌的生存分析、早期診斷和外科治療。擔(dān)任中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會乳腺外科醫(yī)師委員會第一屆委員會副主任委員，中國醫(yī)藥教育協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會副主任委員，中華醫(yī)學(xué)會腫瘤學(xué)分會第九屆委員會乳腺癌學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病培訓(xùn)專家委員會常委，中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會委員，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會婦女保健分會乳腺保健與乳腺疾病防治學(xué)組委員，吉林省醫(yī)師協(xié)會乳腺疾病專業(yè)委員會主任委員，吉林省醫(yī)師協(xié)會普外科醫(yī)師分會常委。擔(dān)任《中國腫瘤臨床》、《中華腫瘤預(yù)防雜志》、《中華乳腺病雜志電子版》期刊編委。已發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇，主編或副主編專著3部。

乳腺微鈣化灶是乳腺癌的常見影像學(xué)表現(xiàn)之一。通過回顧近期乳腺癌微鈣化領(lǐng)域的相關(guān)研究，對乳腺癌微鈣化灶的成分、形成機制、活檢診斷方法、其與臨床病理指標(biāo)間的關(guān)系以及新輔助化療對乳腺癌微鈣化灶的影響進行綜述，以期發(fā)現(xiàn)有待解決的問題和研究的方向。

乳腺癌 微鈣化灶 形成機制 新輔助化療

乳腺影像學(xué)檢查可發(fā)現(xiàn)不同分布、不同形態(tài)和不同密度的鈣化灶，多數(shù)為良性病變。乳腺微鈣化通常是指直徑為0.1～1.0 mm的鈣化［1］。乳腺癌微鈣化灶是乳腺癌影像學(xué)檢查中常見征象之一，與乳腺腫物同時存在，或以微鈣化灶為唯一表現(xiàn)。乳腺癌的篩查根據(jù)這種特征，采用乳腺X線攝影檢查準(zhǔn)確檢出微鈣化灶并正確診斷，有助于乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)。Scaranelo等［2］采用全數(shù)字化乳腺X線攝影檢查發(fā)現(xiàn)，不定形鈣化中29%為乳腺癌。隨著輔助檢查手段和技術(shù)的更新和發(fā)展，各國學(xué)者應(yīng)用不同的檢測手段檢測乳腺癌微鈣化灶的成分，分析其形成機制，研究微鈣化灶的分布和變化規(guī)律，探尋最佳的活檢方式以及其與乳腺癌各臨床病理指標(biāo)之間和預(yù)后的關(guān)系。本文對近期最新進展進行綜述。

1 乳腺癌微鈣化灶的成分

根據(jù)乳腺鈣化構(gòu)成的化學(xué)成分，乳腺X線片顯示的鈣化可分為兩類。第一類以草酸鈣為主，HE染色表現(xiàn)為琥珀色并具有強屈光率，普通顯微鏡下較易被忽略，是造成顯微鏡下與乳腺X線攝影檢查微鈣化灶檢出率不一致的原因之一；第二類是磷酸鈣和碳酸鈣，以羥磷灰石為主要成分，HE染色為深藍色偏堿性。草酸鈣最常見于乳腺良性病變，較少見于乳腺癌［3］，而磷酸鈣在良性和惡性腫瘤中均可見［4］。乳腺良性病變形成鈣化的主要成分除了羥磷灰石外，還含有較多的碳酸鹽，而惡性病變鈣化主要是羥磷灰石，成分更純，同時還含有更多的蛋白質(zhì)。Liang等［5］應(yīng)用拉曼光譜檢測乳腺微鈣化灶發(fā)現(xiàn)，惡性病變的鈣化除含有更多的蛋白質(zhì)外，氨基酸殘基、類胡蘿卜素和核苷酸等鈣化成分也較良性病變多。

2 乳腺癌微鈣化灶的形成機制

乳腺鈣化灶大部分位于乳腺小葉或?qū)Ч軆?nèi)，少部分位于間質(zhì)內(nèi)，屬于病理性鈣化。對于乳腺內(nèi)鈣化的形成機制，目前尚無統(tǒng)一認(rèn)識［6］。乳腺癌鈣化及部分非惡性鈣化的形成可能與乳腺小葉細胞或?qū)Ч芗毎钚栽鰪姾头置谟嘘P(guān)。惡性腫瘤細胞在退變壞死，乳腺活檢或放療后也可形成營養(yǎng)不良性鈣化。

梁曉燕等［7］應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2和骨橋蛋白（OPN）在人乳腺癌組織中的表達，發(fā)現(xiàn)骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2和OPN陽性表達與乳腺癌X線片中微鈣化的出現(xiàn)和數(shù)量密切相關(guān)，隨著微鈣化從無到有以及由少到多，骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2和OPN陽性表達率呈增高的趨勢，骨轉(zhuǎn)錄因子Runx2和OPN可能參與了乳腺癌微鈣化的形成過程。Liu等［8］建立了嚙齒動物的乳腺癌微鈣化模型，證明骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein-2，BMP-2）可誘導(dǎo)微鈣化形成，并為乳腺癌鈣化形成過程中的體液中介。Scimeca等［3］發(fā)現(xiàn)BMP-2、OPN等參與生理礦化過程的蛋白，在伴有微鈣化的浸潤癌中表達率要高于未伴有微鈣化的浸潤癌。在形態(tài)學(xué)上，具有間葉細胞特點的上皮細胞在伴有微鈣化的浸潤癌中明顯增多，而且微鈣化附近的細胞在超微結(jié)構(gòu)上具有成骨細胞的典型特征。Cox等［9］提出在體外乳腺細胞中微鈣化形成的機制，但與人體乳腺組織內(nèi)形成過程是否一致，還有待進一步證實。

3 乳腺癌微鈣化灶的診斷方法

乳腺微鈣化灶與腫物同時存在的情況下，采用超聲引導(dǎo)下的空心針活檢即可獲得明確的病理學(xué)診斷。對于僅以鈣化為唯一表現(xiàn)形式的乳腺癌，由于受專業(yè)技術(shù)人員和設(shè)備的限制，獲得明確的病理學(xué)診斷則略顯棘手。目前臨床常用的活檢方式有3種：1）術(shù)前通過X線在體表行二維定位，再根據(jù)體表標(biāo)記切除微鈣化灶，此種手術(shù)方法切除的乳腺組織多，創(chuàng)傷較大；對于積乳囊腫形成的鈣化灶，手術(shù)過程中囊腫如出現(xiàn)破裂，可能導(dǎo)致切除標(biāo)本經(jīng)X線檢查的結(jié)果與術(shù)前影像學(xué)不符的情況。2）術(shù)前通過X線立體定位，留置定位導(dǎo)絲，術(shù)中沿導(dǎo)絲切除微鈣化灶，該方式定位準(zhǔn)確、損傷相對較小，但患者需在手術(shù)前接受一次有創(chuàng)操作，而且存在導(dǎo)絲游走的風(fēng)險［10-11］。3）通過X線立體定位、引導(dǎo)下行真空輔助旋切系統(tǒng)微鈣化灶切除，該方式定位精確、創(chuàng)傷較小，而且可實時觀察鈣化灶的切除情況，但此項技術(shù)僅能在具備設(shè)備條件的醫(yī)院開展，無法大規(guī)模推廣［12］。對于乳腺體積較小、病灶位于腺體邊緣和臨近胸肌深層、硅膠豐胸的病例也不適宜采用該方式進行活檢。有報道，超聲可見的微鈣化灶采用超聲定位、引導(dǎo)下穿刺活檢技術(shù)［13-14］，成功率為90.9%［13］，對于無乳腺X線定位或引導(dǎo)下穿刺活檢設(shè)備和技術(shù)條件的醫(yī)院也是一種替代手段。

4 乳腺癌微鈣化灶與病理指標(biāo)之間關(guān)系

有些學(xué)者對乳腺癌微鈣化灶的分布、形態(tài)等與病理類型等相關(guān)病理指標(biāo)間的關(guān)系，各種微鈣化與乳腺癌的關(guān)系進行了研究［15-24］。

陳衛(wèi)國等［15］對非腫塊型鈣化性乳腺癌中微鈣化的X線表現(xiàn)與病理結(jié)果的關(guān)系進行了研究，結(jié)果顯示微鈣化形態(tài)、分布在不同病理類型乳腺癌間的差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該研究中，浸潤性癌與非浸潤性癌中多見細小多形性鈣化（分別約占41.2%與57.5%），而浸潤性癌中線樣或線樣分支狀鈣化及多種混合存在惡性鈣化較非浸潤性癌多見（32.3%vs. 20.0%），浸潤性與非浸潤性癌中微鈣化分別以段樣、成簇分布為主（分別約占33.8%與45.0%）。一篇包括40項研究的Meta分析［16］結(jié)果顯示，不同微鈣化形態(tài)的惡性概率中不均勻粗大鈣化占13%（95%CI為7%～20%）、不定形或模糊鈣化占27%（95%CI為21%～33%）、多形性鈣化占50%（95%CI為43%～58%）、線形鈣化占78%（95%CI為68%～86%）。胡永昇［17］提出三微鈣化的概念，將微小叉狀、微小桿狀、微小泥沙樣鈣化稱之為三微鈣化灶，并提出在乳腺X線攝影檢查出現(xiàn)三微鈣化征象時，小桿狀或小叉狀鈣化對乳腺癌的診斷價值要高于泥砂樣鈣化，前兩者單獨出現(xiàn)的診斷準(zhǔn)確率可達90%以上，兩者同時出現(xiàn)時幾乎可達100%，如三者同時出現(xiàn)更可確診為乳腺癌。該研究的三微鈣化征象中以泥砂樣鈣化的診斷準(zhǔn)確率最差，即使如此其單獨出現(xiàn)時診斷為乳腺癌的準(zhǔn)確率也可達80%，如與其他兩種中任一種征象同時出現(xiàn)時，其準(zhǔn)確率可提高至95%。為提高泥砂樣鈣化的診斷準(zhǔn)確率，該研究又將其細分為顆粒大小均等、分布密集（以小葉為中心排列）、致密度中或低、灰階較一致的典型泥砂樣鈣化灶及不具備此類特征的非典型泥砂樣鈣化灶，典型泥砂樣鈣化灶的準(zhǔn)確率可高達86.7%。

Kim等［18］應(yīng)用乳腺X線檢查篩查，就微鈣化灶變化模式對乳腺癌的預(yù)測價值進行了研究。該研究結(jié)果顯示，1次/年的篩查時新出現(xiàn)或范圍逐年增大的微鈣化灶對乳腺癌的陽性預(yù)測值為54.8%，而不伴有范圍改變的鈣化數(shù)目或形態(tài)的變化對乳腺癌的預(yù)測價值較差，女性年齡＜50歲的預(yù)測價值更差。同時還發(fā)現(xiàn)，初次檢查時BI-RADS分類為1、2、3類的病變，復(fù)查時其BI-RADS分類如變?yōu)?類，該病灶出現(xiàn)乳腺癌的陽性預(yù)測值為31.2%。

乳腺癌中微鈣化的存在、形態(tài)和分布與雌激素受體（ER）、HER-2表達是否相關(guān)目前沒有定論，因病例數(shù)較少及病例選擇的不同各研究未得出一致結(jié)論。有研究認(rèn)為乳腺癌中微鈣化的存在、形態(tài)和分布與ER、PR的表達無相關(guān)性［19］，而有研究發(fā)現(xiàn)在150例鈣化性乳腺癌（非腫塊）中，線樣或線樣分支狀鈣化組中ER表達率低于非線樣或線樣分支狀鈣化，而HER-2過表達率高于非線樣或線樣分支狀鈣化組［20］。多數(shù)研究顯示，微鈣化常見于HER-2過表達的乳腺癌中，并且以線樣或線樣分支狀鈣化更為常見，說明線樣或線樣分支狀鈣化的形成與HER-2基因的擴增有一定關(guān)系，而不表達HER-2的乳腺癌，其X線表現(xiàn)大多無鈣化［21-23］。有關(guān)微鈣化的存在和微鈣化不同的形態(tài)、分布與預(yù)后的關(guān)系鮮有報道。Tabár等［24］對343例直徑為1～14 mm浸潤性乳腺癌患者隨訪20年的研究發(fā)現(xiàn)，含線樣或線樣分支狀鈣化的乳腺癌患者死亡率較未含線樣或線樣分支狀鈣化者高。

5 新輔助化療前后微鈣化灶變化模式

乳腺癌微鈣化灶是否影響新輔助化療的療效，其形態(tài)和分布在新輔助化療前后有無變化也是近年來關(guān)注的問題。Li等［25］對187例接受新輔助化療前后的局部進展期乳腺癌患者的微鈣化灶的表現(xiàn)和變化進行研究。結(jié)果顯示伴有微鈣化灶患者的病理完全緩解率（pathologic complete response，pCR）與不伴有鈣化者相近（35.4%vs.29.8%），新輔助化療后40%患者的鈣化范圍發(fā)生縮小、7.5%出現(xiàn)增大、52.5%維持不變，15.0%患者的鈣化密度發(fā)生降低、7.5%密度增高、77.5%維持不變。鈣化灶的變化模式與腫瘤對治療的反應(yīng)性無關(guān)。鈣化灶的形態(tài)、分布、范圍、直徑或密度與腫瘤分子亞型或pCR率無關(guān)。目前尚不能在新輔助化療期間通過觀測微鈣化灶的形態(tài)和密度的變化來判定新輔助化療的療效。

綜上所述，隨著檢測方法和手段的改進，乳腺癌微鈣化灶的大部分成分已被知曉。有多種蛋白、因子參與了乳腺癌微鈣化灶的形成，已有學(xué)者提出其形成機制的假設(shè)，但仍需通過體內(nèi)試驗研究加以證實。隨著乳腺癌微鈣化灶的活檢診斷技術(shù)日臻成熟，X線立體定位、引導(dǎo)下行真空輔助旋切系統(tǒng)微鈣化灶切除技術(shù)的應(yīng)用有待推廣。乳腺微鈣化灶與分子分型和預(yù)后的關(guān)系尚不確定，但其常見于HER-2過表達的乳腺癌中。新輔助化療前后的乳腺癌微鈣化灶多數(shù)無變化，無預(yù)測療效的價值。

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（2015-08-06收稿）

（2015-08-28修回）

Research progress on microcalcifications in breast cancer

Di WU,Zhimin FAN

Department of Breast Surgery,The First Hospital of Jilin University,Changchun 130021,China

Microcalcifications are among the most common imaging findings of breast cancer.This article reviews the recent literature regarding the foci of microcalcifications in breast cancer.In particular,we summarize the composition,formation mechanism,and biopsy method of the microcalcifications；the relationship between the foci and clinicopathologic indicators；and the influence of neoadjuvant chemotherapy on the foci.

breast cancer,microcalcifications,formation mechanism,neoadjuvant chemotherapy

10.3969/j.issn.1000-8179.2015.18.746

吉林大學(xué)第一醫(yī)院乳腺外科（長春市130021）

范志民 fanzhimn@163.com

吳迪 專業(yè)方向為乳腺癌的前哨淋巴結(jié)活檢和生存分析。

E-mail：65414474@qq.com