洪國標(biāo) 肖建軍 徐建鋒 李志安

重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期胃癌的臨床觀察

洪國標(biāo) 肖建軍 徐建鋒 李志安

目的 觀察重組人血管內(nèi)皮抑制素（恩度）聯(lián)合sox方案（替吉奧+奧沙利鉑）治療晚期胃癌的療效和安全性。方法 將50例晚期胃癌患者隨機(jī)分為兩組。觀察組應(yīng)用恩度聯(lián)合SOX方案化療，對照組單純化療。2個(gè)療程后評價(jià)療效、生活質(zhì)量及毒性反應(yīng)。結(jié)果 觀察組有效率68%，對照組有效率36%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。觀察組疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）及中位生存期（MST）為7.3個(gè)月和12.8個(gè)月，對照組為6.2個(gè)月和10.1個(gè)月，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后觀察組KPS評分較對照組明顯改善（P＜0.05）。觀察組毒副反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 結(jié)論 重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合sox方案治療晚期胃癌提高了臨床療效，改善了患者的生活質(zhì)量，未見毒副反應(yīng)增加。

重組人血管內(nèi)皮抑制素 胃癌 聯(lián)合化療

胃癌是常見的惡性腫瘤之一，治療以手術(shù)切除為主。由于胃癌早期缺乏特異征象，大部分患者確診時(shí)已是晚期，手術(shù)切除率約50%～53%［1］，術(shù)后復(fù)發(fā)或已有轉(zhuǎn)移的晚期胃癌患者主要治療手段是化療。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示目前晚期胃癌的生存期在9～11個(gè)月左右， 很少＞1年［2～4］。作者應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合SOX方案治療晚期胃癌50例，取得較好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2011年6月至2013年1月本院收治的晚期胃癌患者50例，隨機(jī)分為觀察組25例和對照組25例。其中男29例，女21例；年齡33～72歲，中位年齡53歲。所有患者均經(jīng)病理檢查確診，KPS評分≥60分，過去6個(gè)月體重下降≤10%，預(yù)計(jì)生存期＞3個(gè)月，至少有一處可測量的病灶，所有患者在治療前＜1個(gè)月未進(jìn)行過放化療，血常規(guī)、肝腎功能、心電圖等檢查正常，無其它化療禁忌證。入組前患者簽署知情同意書。

1.2 方法 觀察組應(yīng)用恩度聯(lián)合SOX方案化療，對照組單純化療。治療方案：恩度7.5mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液500ml靜脈滴注4h，14d為1個(gè)療程。替吉奧膠囊80mg/（m2·d），分2次，餐后口服，14d為1個(gè)療程；奧沙利鉑130mg/m2，靜脈滴注2h，21d為1個(gè)療程，2個(gè)療程后評價(jià)療效。對于病情穩(wěn)定或有效者繼續(xù)應(yīng)用原方案治療4～6 個(gè)療程。兩組患者化療中應(yīng)用止吐和支持治療，預(yù)防毒副反應(yīng)。

1.3 評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 客觀療效評價(jià)按照RECIST標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）、進(jìn)展（PD）。以（CR+PR）為有效率（RR），以（CR+PR+SD）為臨床受益率（CBR）。疾病進(jìn)展時(shí)間（TTP）、中位生存時(shí)間（MST）、化療前后生存質(zhì)量評分采用KPS評分。藥物毒性按NCICTC3.0標(biāo)準(zhǔn)分為0～4級。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 12.0軟件。計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)或四格表確切概率法；Kaplan-Meier生存率曲線計(jì)算患者的TTP及MST，用Log-Rank顯著性檢驗(yàn)分析兩組生存期差異，評價(jià)遠(yuǎn)期療效。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療后療效比較 見表1。

表1 兩組患者治療后療效比較

2.2 兩組患者治療前后KPS評分比較 見表2。

表2 兩組患者KPS評分比較（n）

2.3 兩組毒副反應(yīng)比較 見表3。

表3 兩組患者毒副反應(yīng)比較（n）

3 討論

血管內(nèi)皮抑制素（Endostatin）是一種內(nèi)源性血管生成抑制劑，作用于腫瘤微血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制血管生成因子（如VEGF或堿性成纖維細(xì)胞生長因子等）誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增生，抑制腫瘤新生血管形成，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖或轉(zhuǎn)移的目的。恩度是我國生產(chǎn)的在Endostatin結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上改進(jìn)的重組人血管內(nèi)皮抑制素，它在Endostatin氨基酸側(cè)鏈的N端添加9個(gè)氨基酸殘基，使其抗腫瘤活性高于Endostatin。胃癌是腫瘤血管比較豐富的惡性腫瘤之一。有研究提示胃癌VEGF陽性表達(dá)、血管內(nèi)皮抑素水平及組織微血管密度與患者的生存期相關(guān)［5～7］，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)［8］顯示恩度聯(lián)合氟尿嘧啶抑制裸鼠移植胃癌生長、減少微血管密度比單獨(dú)使用恩度或者氟尿嘧啶更佳。而恩度聯(lián)合化療治療多種惡性腫瘤已顯示了較好的療效［9］，但目前尚無恩度聯(lián)合化療治療晚期胃癌的大規(guī)模臨床研究資料。

5-氟尿嘧啶（5-FU）聯(lián)合奧沙利鉑化療是國內(nèi)治療胃癌最常用的方案之一，5- FU極易被正常器官和腫瘤組織產(chǎn)生的二氫嘧啶脫氫酶降解＞85%而失活［10］。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑，組成摩爾比為1∶0.4∶1。其中替加氟為5-FU衍生物，口服吸收后經(jīng)肝藥酶作用轉(zhuǎn)化為5-FU發(fā)揮作用［11］。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶的強(qiáng)效抑制劑，其可延長血液和腫瘤組織中的5-FU的藥效時(shí)間，奧替拉西鉀口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-FU磷酸化，減輕5-FU引起的胃腸道毒副作用［12］。替加氟在吉美嘧啶和奧替拉西鉀共同作用下，增強(qiáng)其抗癌作用，降低毒副作用。國外治療晚期胃癌的臨床研究表明替吉奧單藥有效率44.6% ，治療大腸癌的有效率35.5% ，且受試者安全性較好，主要毒副作用為骨髓抑制和消化道反應(yīng)［13］。在日本替吉奧已成為晚期胃腸道惡性腫瘤的一線化療藥。奧沙利鉑與CBP、DDP無交叉耐藥，且其抗瘤譜廣、活性高，在大腸癌的治療中已取得了較好的療效。現(xiàn)將奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶組成的方案用于晚期胃癌的治療，有臨床研究顯示療效優(yōu)于順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶方案， 提示在胃癌治療中奧沙利鉑優(yōu)于順鉑［14］。而且奧沙利鉑的毒副反應(yīng)總體較順鉑輕，可以取代順鉑用于胃癌的化療。

因此，重組人血管內(nèi)皮抑制素與SOX方案聯(lián)合治療晚期胃癌療效較好，與替吉奧、奧沙利鉑具有協(xié)同抗腫瘤作用，化療毒副反應(yīng)輕，多為消化道反應(yīng)和骨髓抑制，聯(lián)合恩度未見明顯毒性增加，且顯著提高了患者生活質(zhì)量，是治療晚期胃癌安全有效的治療方案，值得臨床推廣使用。

1 Persiani R,D'Ugo D,Rausei S,et al. Prognostic indicators in locally advanced gastric cancer ( LAGC) treated with preoperative chemotherapy and D2-gastrectomy.J Surg Oncol,2005,89( 4) : 227 ～236.

2 Cutsem EV, Moiseyenko VM, Tjulandin S, et al. Phase III study of docetaxel and cisplatin plus fluorouracil compared with cisplatin and fluorouracil as first-line therapy for advanced gastric cancer: a report of the V325 Study Group.Clin Oncol, 2007, 25(17) : 2490～ 2491.

3 Fukumura D, Jain RK. Tumor microvasculature and microenvironment: targets for antiangiogenesis and normalization.Icro vasc Res, 2007, 74 (223) : 72～84.

4 Li J, Dong X, Xu Z, et al. Endostatin gene therapy enhances the efficacy of paclitaxel to suppress breast cancers and metastases in mice .Biomed Sci, 2008, 15 (1) : 99～109.

5 Woo IS, Kim KA, Jeon HM, et al. Pretreatment serum endostatin as a prognostic indicator in metastatic gastric carcinoma Int .Int J Cancer, 2006, 119 (12) : 2901～2906.

6 王天寶,董文廣,李兆亭.重組人內(nèi)皮抑素聯(lián)合應(yīng)用5-氟尿嘧啶對胃癌裸鼠移植瘤的影響 .中華普通外科雜志, 2005,20 (5) : 307～309.

7 Boehm T, udah Folkman J, Browder T, et al. Antiangiogenic therapy of experimental cancer does not induce acquired drug resistance.Nature, 1997, 390 (6658) : 404～407.

8 張婧, 高青. 血管生成擬態(tài)在消化道腫瘤中的研究進(jìn)展.世界華人消化雜志, 2007, 15 (7) : 725～728

9 Zhao HC, Qin R, Chen XX, et al. Microvessel density is a prognostic marker of human gastric cancer .World J Gastroen terol, 2006, 12(47): 7598～7603.

10 Malet-MartinoM, Martino R. Clinical studies of three oral prodrugs of 5 - fluorouracil ( capecitabine, UFT, S - 1) : a review .Oncologist, 2002, 7 (4) : 288～323.

11 Tanaka F, Fukuse T,Wada H, et al. The history, mechanism and clinical use of oral 5 - fluorouracil derivative chemotherapeutic agents .Curr Pharm Biotechnol, 2000 , 1(2) : 137～164.

12 Shirasaka T, Shimamato Y, Ohshimo H, et al. Development of a novel form of an oral 5 - fluorouracil derivative ( S - 1) directed to the potentiation of the tumor selective cytotoxicity of 5 - fluorouracil by two biochemical modulators .Anticancer Drugs, 1996, 7 (5) : 548～557.

13 Shirasaka T, TsukudaM, Inuyama Y, et al. New oral anti cancer drug, TS - 1 ( S - 1) - from bench to clinic .Gan To Kagaku Ryoho, 2001, 28 (6) : 855～ 864.

14 De VitaF, OrdituraM, Matano E, et al. A phase study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinicacid ( FOLFOX-4) as firstline treatment of advanced gastric cancer patients. Br J Cancer, 2005, 92 ( 9 ):1644.

312000 浙江省紹興第二醫(yī)院腫瘤內(nèi)科