蔡文治 許海峰 陳文澤? 金燕君 金力 林寧安

中國人群MTHFR C677T基因多態(tài)性與重癥抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的meta分析

蔡文治 許海峰 陳文澤? 金燕君 金力 林寧安

目的 探討中國人群四氫葉酸還原酶（MTHFR）基因 C677T多態(tài)性與重癥抑郁癥（MDD）的關(guān)系。方法 對(duì)符合條件的研究進(jìn)行 meta分析，分別以1168例MDD患者和1378例對(duì)照人群等位基因和基因型頻率分布的 OR值為統(tǒng)計(jì)量，采用固定或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，并進(jìn)行偏倚評(píng)估。結(jié)果 9篇文獻(xiàn)符合條件納入研究，入選文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚。數(shù)據(jù)合并結(jié)果顯示：T/C等位基因、TT基因型合并的OR值（95%C1）分別為1.45（1.12--1.88）和1.37（0.98--1.92）。其次發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者組中TT基因型HAMD-17評(píng)分均高于CT、CC基因型，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。且血清半胱氨酸（HCY）的濃度依次從CC、CT、TT基因型之間升高，兩組比較均有顯著性差異。結(jié)論 MTHFR C677T基因多態(tài)性與重癥抑郁癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及血清半胱氨酸濃度具有相關(guān)性。

MTHFR基因 重癥抑郁癥 meta分析

國外對(duì)于MTHFR基因C677T多態(tài)性與抑郁癥關(guān)聯(lián)性的研究結(jié)果不一，眾多研究［1～3］支持該基因多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)。但也有研究［4～6］認(rèn)為無相關(guān)性。目前國內(nèi)對(duì)MTHFR基因C677T多態(tài)性與抑郁癥關(guān)聯(lián)研究報(bào)道結(jié)果也不一致，因此，本課題搜集了國內(nèi)有關(guān)MTHFR基因 C677T多態(tài)性與MDD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的病例對(duì)照研究進(jìn)行 meta分析。評(píng)價(jià)該多態(tài)在中國人群中的作用，為進(jìn)一步認(rèn)識(shí)MTHFR基因C677T多態(tài)性與 MDD發(fā)病的關(guān)系提供循證醫(yī)學(xué)資料。

1 臨床資料

1.1 一般資料 以depression or depressive、MTHFR or methylenetetrahydrofolate或抑郁癥、MTHFR or 亞甲基四氫葉酸還原酶為檢索詞，聯(lián)合檢索自2001年1月1日至2012年12月31日的Pubmed、EMbase、Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBMDISC）和中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫（維普）、萬方中文數(shù)據(jù)庫，獲得全部有關(guān)中國人群MTHFR C677T多態(tài)性與抑郁癥相關(guān)性的文獻(xiàn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）研究對(duì)象主要為漢族人群或以漢族人群為主體的研究。（2）原始文獻(xiàn)的研究主題為MTHFR基因C677T多態(tài)的基因型頻率和（或）等位基因頻率的獨(dú)立病例對(duì)照研究。（3）原始文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型為隨機(jī)病例對(duì)照研究；抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)首選《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第四版（DSM-IV），中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第三版（CCMD-3）也不排除。（4）各文獻(xiàn)有相似的研究方法。（5）各文獻(xiàn)有統(tǒng)一的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，如比值比（OR）等。（6）符合 Hardy-Weinberg基因平衡定律。

1.3 剔除標(biāo)準(zhǔn) （1）原始文獻(xiàn)研究主題未涉及MTHFR基因C677T多態(tài)基因頻率的對(duì)照研究。（2）原始文獻(xiàn)設(shè)計(jì)類型不是獨(dú)立病例對(duì)照研究。（3）抑郁癥診斷標(biāo)準(zhǔn)無描述或不清楚。（4）統(tǒng)計(jì)方法未說明以及相關(guān)數(shù)據(jù)不完整。（5）不符合 Hardy-Weinberg基因平衡定律的文獻(xiàn)。

1.4 資料提取 由精神科醫(yī)師和公共衛(wèi)生工作者采用盲法獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)提取工作，分別進(jìn)行評(píng)價(jià)。按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)逐一篩選 ，最后9篇符合條件的文獻(xiàn)納入研究，累計(jì)抑郁癥組1168例，對(duì)照組 1378例。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Review Manager（5.2版） 專用統(tǒng)計(jì)軟件。各文獻(xiàn)結(jié)果的異質(zhì)性檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)以I2≥50%為界限。根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果選用相應(yīng)方法進(jìn)行數(shù)據(jù)合并，若各研究結(jié)果無顯著異質(zhì)性，數(shù)據(jù)合并采用Peto Mante1Haenszel固定效應(yīng)模型法，若結(jié)果存在顯著異質(zhì)性，則采用校正后的Dersimonian.Laird隨機(jī)效應(yīng)模型法（D.L法），計(jì)算總OR值。發(fā)表偏倚采用漏斗圖及 Egger檢驗(yàn)評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 各研究組異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果 對(duì)9項(xiàng)研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，基因型頻率（CC+TT）/CC的比較各研究之間存在明顯的異質(zhì)性（I2=68%，P=0.002），敏感性分析顯示為排除李則摯的研究文獻(xiàn)后，其余文獻(xiàn)結(jié)果同質(zhì)性明顯增強(qiáng)（I2=0%P=0.60）。等位基因頻率T/C的比較各研究之間存在明顯異質(zhì)（I2=76%，P＜0.0001），敏感性分析顯示為排除李則摯的研究文獻(xiàn)后，其余文獻(xiàn)結(jié)果同質(zhì)性明顯增強(qiáng)（I2=25%、P=0.23）。

2.2 等位基因及基因型頻率分析 根據(jù)異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型法合并數(shù)據(jù)，計(jì)算OR值，并繪制森林圖。首先對(duì)全部 9 項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行合并.顯示基因型 （TT+TC）/CC的OR值為1.37 ，95%CI為0.98～1.92，OR值顯著性檢驗(yàn)P=0.07，等位基因頻數(shù)T/C合并的OR值為1.45，95%CI為1.12～1.88，OR值顯著性檢驗(yàn) P=0.005。中國人群重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型的meta分析（見表1），基因型TT、CC在去除李則摯文獻(xiàn)后異質(zhì)性明顯下降I2分別為41%，P=0.11；0%，P=0.60. TC在去除TAN文獻(xiàn)后異質(zhì)性明顯下降I2=32%，P=0.17。

表1 中國人群重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型的meta分析

2.3 重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型與HAMD評(píng)分的關(guān)系 見表2。

表2 重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型與HAMD評(píng)分的meta分析

2.4 重癥抑郁癥四氫葉酸還原酶基因型與同型半胱氨酸的關(guān)系 見表3。究［6］也顯示MTHFR基因C677T多態(tài)性與抑郁癥無關(guān)聯(lián)性，且采用Beck抑郁量表評(píng)定抑郁程度，也未發(fā)現(xiàn)抑郁癥的嚴(yán)重程度與C677T基因型分布有相關(guān)性。這可能除與人種差異有關(guān)外，還涉及其他人口學(xué)資料，譬如與研究對(duì)象的年齡分布不同有關(guān)［7］。本資料還發(fā)現(xiàn)重癥抑郁癥患者血半胱氨酸的濃度依次從CC、CT、TT基因型之間升高，兩兩比較均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與Kim［8］研究一致。表明高Hcy血癥是重癥抑郁癥發(fā)病的危險(xiǎn)因素。Almeida 等［9］研究發(fā)現(xiàn)攜帶MTHFRC677T 的TT基因型的參與者比攜帶CC 基因型的參與者血中Hcy高0.19 mmol /L。表明重癥抑郁癥患者血漿Hcy水平受MTHFR基因影響。MTHFR基因的C677T多態(tài)性與抑郁癥發(fā)生的機(jī)制仍不明確，可能是通過影響Hcy 的水平而參與MDD的發(fā)病過程，（1）MTHFR是Hcy和葉酸代謝的關(guān)鍵酶， MTHFR基因不同突變類型對(duì)MTHFR活性及熱穩(wěn)定性產(chǎn)生不同的影響， 由此影響患者血清Hcy和葉酸的濃度［10］。（2）血清Hcy水平升高， 引起體內(nèi)S-腺苷蛋氨酸（ SAM ）濃度降低及S-腺苷同型半胱氨酸（ SAH ） 濃度升高，而SAH抑制體內(nèi)甲基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的進(jìn)行， 進(jìn)而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)中受體和遞質(zhì)的代謝，導(dǎo)致抑郁發(fā)生。

表3 重癥抑郁癥與對(duì)照組四氫葉酸還原酶各基因型間血清HCY濃度的meta分析

2.5 發(fā)表偏倚評(píng)估 本研究RevMan漏斗形圖各點(diǎn)均勻分布，基本對(duì)稱。按 Egger法以 T/C及（TT+TC）/ CC的OR值除以其標(biāo)準(zhǔn)誤（作用大?。┡c標(biāo)準(zhǔn)誤的倒數(shù)（精確度）回歸分析，P=0.933和P=0.293，均＞0.05，可認(rèn)為發(fā)表偏倚不明顯。

3 討論

本研究利用meta分析對(duì)以中國人群為對(duì)象的關(guān)于MTFHR C677T多態(tài)與MDD發(fā)病關(guān)系的研究進(jìn)行匯總分析，發(fā)現(xiàn)等位基因T/C的OR值為1.45，P=0.005，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，認(rèn)為MTHFR T等位基因可能增加MDD患病風(fēng)險(xiǎn)；而基因型（TT+ TC）/CC合并的OR值為1.37，P=0.07，差異比較未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而TT基因型頻率頻率明顯高于正常對(duì)照組，OR 為2.01，P＜0.001，提示該基因多態(tài)性與抑郁癥發(fā)病有關(guān)，與部分國外研究［1～3］結(jié)果基本一致。本資料顯示，抑郁癥患者TT基因型組HAMD-17評(píng)分顯著高于CT、CC基因型組，提示T等位基因可能與抑郁癥病情的嚴(yán)重程度有關(guān)。但Almeida等［4］研究顯示，抑郁癥的嚴(yán)重程度與T等位基因無相關(guān)性，這可能是與其研究樣本量偏少有關(guān)。同樣采用meta分析針對(duì)高加索人種的研

1 Reif A,Pfuhlmann B,Lesch KP.Homoeysteinemia as well as methyienetetrahydrofolate reductase polymorphism are associated with affective psychoses.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2005, 29(7): 1162～1168.

2 Lewis SJ,Lawlor DA,Davey Smith G,et al.The thermolabile variant of MTHFR is associated with depression in the British Women's Heart and Health Study and a meta-analysis Mol Psychiatry,2006,11(4):352～360.

3 Lok A1, Bockting CL, Koeter MW,et al.Interaction between the MTHFR C677T polym-orphism and traumatic childhood events predicts depression.Transl Psychiatry,2013,3(7): e288.

4 Almeida OP,FlickerL,Lautenschlager NT,et al.Contribution of the MTHFR gene to the causal pathway for depression,anxiety and cognitive impairment in later life.Neurobiolb Aging,2005,26(2):251～257.

5 Pan CC, McQuoid DR, Taylor WD, et al. Association analysis of the COMT/MTHFR genes and geriatric depression: an MRI study of the putamen.Int J Geriatr Psychiatry.2009,24(8): 847～855.

6 GaysinaD, Cohen S, Craddock N, et al. No association with the 5,10-methylenetetrahydro-folate reductase gene and major depressive disorder:results of the depression case control (DcCC) study and a metaanalysis.Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet,2008,147B(6):699～706.

7 Wu YL, Ding XX, Sun YH, et al.Association between MTHFR C677T polymorphism and depression: An updated meta-analysis of 26 studies. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry,2013,1(46):78～85.

8 Kim JM,Stewart R,Kim SW,et al.Predictivevalue folate,vitamin B12 and homocysteine levels in late-life depression.Br J Psychiatry.2008, 192(4):268～274.

9 Almeida OP,Mccaul K,Hankey GJ,et al.Homocysteine and depression in later life.Arch Gen Psychiatry,2008,65( 11) : 1286～1294.

10 Bottiglieri T. Homocysteine and folate metabolism in depression.Prog Neuropsychopha- rmacol Biol Psychiatry,2005, 29( 7 ): 1103～1112.

317515 浙江省溫嶺市精神康復(fù)醫(yī)院精神科（蔡文治許海峰 金燕君 金力 林寧安）

浙江省臺(tái)州恩澤醫(yī)療集團(tuán)路橋院區(qū)（陳文澤）

*通訊作者