張倩華，曾梅玲，羅宏宇，華丹丹，高文軍

(中山市第二人民醫(yī)院肝病科，廣東中山 528400)

慢性乙型肝炎是我國高發(fā)傳染性疾病，反復(fù)肝炎活動導(dǎo)致肝纖維化，進(jìn)一步進(jìn)展為肝硬化甚至肝癌，嚴(yán)重影響病人的預(yù)后。目前核苷類藥物長期抗病毒是慢乙肝治療的重要手段，可改善肝纖維化情況。肝臟瞬時彈性掃描(Fibroscan)檢測患者肝臟硬度值，能較好反映肝纖維化情況［1-2］。本文通過連續(xù)檢測慢乙肝患者抗病毒治療前，后6月，1年，2年的肝硬度值，動態(tài)了解長期抗病毒治療對肝纖維化的改善情況，并通過對比不同核苷類藥物組之間的肝硬度值，了解不同藥物對肝纖維化影響的差異。

1 資料與方法

1.1 對象 選擇2010年1月至2012年1月在中山市第二人民醫(yī)院肝病科就診并開始核苷類藥物抗病毒治療的慢性乙型肝炎病人294例，診斷符合2010版《慢性乙型肝炎防治指南》，均達(dá)到抗病毒治療指征，并排除合并丙型肝炎、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等其他肝臟疾病。其中男性207例，女性87例，年齡18～76歲，平均(41.6±11.2)歲。

1.2 方法 294例病人均使用核苷類藥物抗病毒治療，根據(jù)使用的藥物分組，分為拉米夫定組(LAM 100 mg，qd)57例，恩替卡韋組(ETV 0.5 mg，qd)80例，阿德福韋酯組(ADV 10 mg，qd)88 例，替比夫定組(LDT 600 mg，qd)37 例，拉米夫定聯(lián)合阿德福韋酯組(LAM 100 mg，qd+ADV 10 mg，qd)32例?？共《局委熐?，抗病毒治療后6個月，1年，2年分別行Fibroscan檢測肝硬度，對比治療6月與治療前，治療1年與6月，治療2年與1年的肝硬度值的差異;并對比不同藥物組在相同治療時間的肝硬度差異。采用放射性免疫方法測定血清肝纖維化指標(biāo)包括透明質(zhì)酸(HA)、HI型前膠原(PcⅢ)、層黏蛋白(LN)和1V型膠原(cIV)。

1.3 統(tǒng)計(jì) 應(yīng)用SPSS17.0軟件進(jìn)行資料分析。試驗(yàn)資料主要為計(jì)量資料，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，均通過正態(tài)性檢驗(yàn)。前后對比采用配對t檢驗(yàn)及單因素方差—協(xié)方差分析;多時點(diǎn)觀測資料行單因素重復(fù)測量方差分析;多組多時點(diǎn)數(shù)據(jù)則行兩因素重復(fù)測量方差分析?？偟娘@著性水準(zhǔn)α =0.05。

2 結(jié)果

2.1 所有患者Fibrocsan值 294例患者抗病毒治療后Fibrocsan值與前對比見表1。除治療6個月至1年后Fibrocsan值降低程度不顯著外，不同時間點(diǎn)的Fibrocsan值差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，提示隨著治療的進(jìn)展，患者的Fibrocsan值逐漸降低。

表1 294例患者抗病毒治療后Fibrocsan值與前對比

2.2 不同藥物組Fibrocsan值 不同藥物組不同時間的肝硬度值情況見表2。治療后各組Fibroscan值在不同時間點(diǎn)差異均有顯著降低(P＜0.05)，但5組不同藥物在治療前，治療6月，1年，2年的Fibroscan值的組間差值比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＞0.05)。

表2 不同藥物組不同時間的肝硬度值情況

2.3 肝硬化與谷丙轉(zhuǎn)氨酶的相關(guān)性 所有患者隨著治療的進(jìn)行，F(xiàn)ibroscan值和谷丙轉(zhuǎn)氨酶均顯著降低，且兩者相關(guān)系好(圖1)。

2.4 血清肝纖維化指標(biāo) 治療前與治療2年后血清肝纖維化指標(biāo)變化見表3。經(jīng)過配對t檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)治療2年后各指標(biāo)均顯著降低(P＜0.05)，經(jīng)方差—協(xié)方差分析顯示治療2年后組間比較無顯著差異(P＞0.05)。

表3 治療前與治療2年后血清肝纖維化指標(biāo)變化(±s)

表3 治療前與治療2年后血清肝纖維化指標(biāo)變化(±s)

HA/μg·L-1 LN/U·L-1 PCⅢ/U·L-1 ⅣC/μg·L -1治療前 LAM 205.25 ±46.36 1.38 ±0.15 1.34 ±0.11 137.32±12.57 ETV 210.35 ±62.46 1.42 ±0.20 1.41 ±0.23 132.58 ±36.22 ADV 199.03 ±52.67 1.39 ±0.11 1.44 ±0.31 142.09 ±29.36 LDT 214.36 ±49.20 1.46 ±0.22 1.41 ±0.21 139.95 ±42.56 L+A 221.40 ±81.30 1.35 ±0.08 1.43 ±0.15 145.36±38.52治療2年后 LAM 78.59 ±32.67 1.24 ±0.21 0.89 ±0.12 88.55 ±12.66 ETV 69.35 ±21.44 1.11 ±0.13 0.98 ±0.16 79.32 ±21.42 ADV 71.45 ±33.56 1.24 ±0.31 0.79 ±0.15 75.49 ±13.52 LDT 80.33 ±26.41 1.17 ±0.06 0.78 ±0.12 83.35 ±16.45 L+A 77.41 ±18.90 1.21 ±0.11 0.88 ±0.08 79.46 ±17.92協(xié)分析前整體比較 F(P) 療前 0.765(0.683) 0.134(0.975) 0.14665(0.943) 0.698(0.701)療后 2.175(0.172) 0.765(0.783) 0.698(0.811) 2.131(0.097)協(xié)分析后整體比較 F(P) 療后 2.446(0.135) 0.981(0.667) 0.870(0.702) 2.541(0.081)各組組內(nèi)前后比較 t(P) LAM 56.446(＜0.001) 3.188(0.027) 5.654(0.009) 20.512(＜0.001)ETV 59.901(＜0.001) 4.031(0.020) 6.033(0.005) 21.711(＜0.001)ADV 51.769(＜0.001) 3.201(0.027) 6.170(0.004) 24.280(＜0.001)LDT 57.871(＜0.001) 3.993(0.021) 6.812(0.002) 21.912(＜0.001)L+A 60.916(＜0.001) 3.816(0.022) 6.171(0.004) 23.943(＜0.001)

3 討論

全球慢性乙肝病毒感染者超過3.5億，是嚴(yán)重的致病、致死因素和感染源。慢性HBV感染的啟動因素是HBV DNA在肝臟持續(xù)復(fù)制，激發(fā)機(jī)體免疫反應(yīng)，導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥、壞死及纖維化的進(jìn)展［3］。慢性HBV感染的人群中，有1/4到1/3的人可能發(fā)展為進(jìn)展性肝病，嚴(yán)重危害人類的健康和生存。慢性乙型肝炎已經(jīng)成為全球十大死亡原因之一［9］。慢性乙型肝炎治療較困難，尚無特效治療藥物可以達(dá)到痊愈。刺激免疫和抑制HBV復(fù)制是目前治療慢性乙型肝炎的兩種主要途徑。核苷類抗病毒藥物通過長期抑制病毒復(fù)制，減少HBVDNA對肝細(xì)胞的免疫攻擊，從而緩解肝臟炎癥，阻止肝纖維化的形成［4］。其具有耐受性、安全性良好和服用方便等特點(diǎn)，被廣泛用于抗HBV治療。

Fibroscan為無創(chuàng)性肝纖維化新型無創(chuàng)技術(shù)，近年開展用于診斷慢乙肝纖維化程度及評價抗病毒治療療效，瞬時彈性掃描借助儀器，通過測定肝組織硬度而推測肝纖維化存在。已有文獻(xiàn)報道抗病毒治療半年［5］及1年［6］患者肝硬度值較治療前有顯著下降，但未見半年與1年及更長時間對比的報道。本文中294例慢乙肝患者經(jīng)過半年抗病毒治療，肝硬度值較治療前有顯著下降，而治療1年則較半年前無明顯下降。此外，抗病毒治療半年后，測得肝硬度值明顯下降，未必能準(zhǔn)確反映肝纖維化的恢復(fù)，而肝炎活動平穩(wěn)后再治療半年并不能顯著改善肝纖維化情況。當(dāng)繼續(xù)抗病毒治療至兩年，則能測得肝硬度值較1年前顯著下降，說明經(jīng)過長時間抗病毒治療能改善慢乙肝患者肝纖維化情況。

報道稱，F(xiàn)ibroscan檢測肝硬度值受顯著升高 ALT及TBIL影響［7］，急性肝炎活動期測值可顯著高于實(shí)際纖維化程度［8］，在慢性肝炎患者的治療過程中，肝纖維化測量值可很好地預(yù)測肝纖維化程度。ALT水平的變化可能影響肝臟硬度值。本文研究發(fā)現(xiàn)Fibroscan與ALT的波動成正相關(guān)，提示ALT影響Fibroscan的對肝硬度測量的準(zhǔn)確性，但是肝纖維化和肝硬化仍是影響肝臟硬度值的主要因素。

慢性乙型肝炎患者的肝臟病損害很大程度上取決于免疫介導(dǎo)的對HBV感染肝細(xì)胞的破壞，抗病毒治療后減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝臟纖維化。本文中五組不同抗病毒藥物在治療前，治療半年，1年，2年肝硬度均差異無顯著性，說明不同抗病毒藥物在2年內(nèi)改善慢乙肝纖維化情況相似，但本文未對HBV DNA及肝功能等進(jìn)行相關(guān)分析，未能進(jìn)一步闡明抗病毒治療改善肝纖維化的相關(guān)影響因素。同時，F(xiàn)ibroscan能檢測到肝纖維化的變化，能在治療過程中評定藥物治療效果。

肝纖維化是各種慢性肝病損傷修復(fù)過程的共同結(jié)果，也是各種慢性肝病向肝硬化發(fā)展的可逆中間環(huán)節(jié)，如果能夠及時治療，肝臟纖維化甚至是早期肝硬化是可以逆轉(zhuǎn)的［10-13］。本研究中，患者肝纖維化指標(biāo)血清HA、LN、PCⅢ、ⅣC水平在治療2年后，與治療前相比均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同期各組間比較無顯著性差異。表明治療后，降低了乙型肝炎病毒產(chǎn)生的對肝細(xì)胞的免疫攻擊，明顯改善肝臟功能，減少了肝纖維化形成，與Fibroscan監(jiān)測的指標(biāo)一致。同時也反映出，五種治療方案均具有良好的的病毒抑制能力，可以改善患者肝功能，延緩肝硬化進(jìn)程，延長患者生存期，是臨床上治療肝硬化的。茍艷子等報道稱，F(xiàn)ibroscan可快速篩查疾病，長期隨訪，評估治療效果，并且預(yù)測預(yù)后，與本文結(jié)果一致［14］。

綜上所述，F(xiàn)ibroscan作為無創(chuàng)肝纖維化檢查儀是無創(chuàng)、無痛、快速、客觀且易重復(fù)的量化肝纖維化和肝硬化方法，可用于慢乙肝抗病毒患者動態(tài)了解療效。使用Fibroscan很容易觀察到肝纖維化測量值的動態(tài)變化。使用不同抗病毒藥物2年均能較好改善肝纖維化程度，而更長時間的療效評估有待進(jìn)一步的隨訪分析。

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