朱曉峰，韓永勝，周 莉，宋闿迪，蔡曉燕

(安徽醫(yī)科大學(xué)附屬省立醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽合肥 230001)

菊池病又稱組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎(HNL)，是一種臨床上相對罕見的非腫瘤性自限性疾病，屬于一種淋巴結(jié)反應(yīng)性增生病變。患者多見于東方兒童和青年女性，其臨床表現(xiàn)多樣，缺乏特異性且發(fā)病率較低，常誤診為惡性組織細胞病、惡性淋巴瘤等［1］。最近我院收治并確診菊池病1例，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女性，25歲，因發(fā)熱伴全身多處淺表淋巴結(jié)腫大于2014年7月11日入院，患者于1月前無意中發(fā)現(xiàn)雙側(cè)頸部多個淋巴結(jié)腫大伴輕度壓痛、無發(fā)熱等其它伴隨癥狀，20 d前開始無明顯誘因下出現(xiàn)發(fā)熱，當時自測體溫38.5℃左右，發(fā)熱時間不固定，無明顯畏寒及寒戰(zhàn)，無明顯咳嗽咳痰、鼻塞流涕、腹痛腹瀉、關(guān)節(jié)疼痛等不適，在當?shù)蒯t(yī)院給予青霉素及菌必治等治療后效果不佳，偶有體溫正常，但隔日再次發(fā)熱，為求進一步診治就醫(yī)我院，門診血常規(guī)檢查發(fā)現(xiàn)白細胞下降伴中度貧血，遂以“發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大待查;惡性淋巴瘤待排”收住入院;既往史:2013年8月因哺乳期乳腺感染行左側(cè)乳腺切除術(shù)(資料未帶)，具體治療不詳;有痔瘡病史，入院前2周行痔瘡手術(shù)切除。

入院查體:體溫38.8℃，脈搏每分鐘115次，呼吸每分鐘18次，血壓:114/80 mmHg，神志清楚，貧血貌，鞏膜無黃染，全身皮膚未見瘀點瘀斑，左側(cè)乳腺缺如，雙側(cè)頸部、鎖骨上、腋窩及腹股溝可觸及多個腫大淋巴結(jié)，直徑約1.5～2.5 cm，質(zhì)韌，無黏連，表面光滑，伴輕度觸痛;肝臟未觸及，脾臟肋下1指，心律齊，右肺呼吸音稍粗，余無明顯異常。輔助檢查:血常規(guī):白細胞 1.74×109·L－1，淋巴細胞百分比%51.1%，血紅蛋白 85 g·L－1，平均紅細胞體積 70.9 fL，血小板 174×109·L－1;乳酸脫氨酶1 839 U·L－1;抗核抗體全套:陰性;凝血象檢查基本正常;甲狀腺激素、血清鐵蛋白、葉酸、維生素B12、病毒學(xué)檢查(TORCH)、EB病毒(EB-DNA)、免疫組合、總膽紅素、直接膽紅素、間接膽紅素、腫瘤蛋白芯片檢測(12項)及C-反應(yīng)蛋白檢查結(jié)果均正常;結(jié)合菌素試驗陰性;血培養(yǎng)(雙份)無菌生長;血沉36.0 mm·L－1;腹部彩超:脾臟輕度腫大，余無明顯異常;淺表淋巴結(jié)彩超:雙側(cè)頸部、腋窩及左側(cè)腹股溝低回聲結(jié)節(jié)(腫大淋巴結(jié));肺部CT:右肺可見散在斑點狀密度影，提示右肺炎癥;骨髓穿刺細胞形態(tài)學(xué)檢查:紅系增生明顯活躍，粒、巨二系增生活躍，血小板聚集分布;PET-CT:雙側(cè)腮腺區(qū)、雙側(cè)頸部、雙側(cè)鎖骨上、左側(cè)腋窩多發(fā)團塊狀結(jié)節(jié)灶，氟代脫氧葡萄糖(FDG)代謝異常增高灶，為高活性病變，考慮:多發(fā)性活性淋巴結(jié)代謝增高，請結(jié)合臨床及病理。該患者入院后因有發(fā)熱伴右肺炎癥，給予抗生素經(jīng)驗性抗感染，全身癥狀無明顯減輕，體溫未降;入院第7天左側(cè)頸部淋巴結(jié)活檢病理結(jié)果:淋巴結(jié)符合組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎，鏡檢:淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)部分破壞，皮質(zhì)、副皮質(zhì)內(nèi)可見多灶壞死灶，較多組織細胞浸潤及少量核碎屑(見圖1)。結(jié)合患者的病史、癥狀及病理學(xué)特征，最后診斷為:(1)菊池病;(2)右肺輕度炎癥;給予加用口服藥物強的松15 mg，1日3次，3 d后腫大淋巴結(jié)明顯縮小，體溫下降，各方面恢復(fù)良好，繼續(xù)口服強的松并逐漸減量，共治療6周，隨訪3個月，無疾病復(fù)發(fā)，目前仍在定期復(fù)查隨訪中。

2 討論

發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀的疾病多考慮為炎癥或腫瘤，菊池病在臨床上表現(xiàn)為全身非特異性淋巴結(jié)腫大，不明原因的發(fā)熱、白細胞減少為主要表現(xiàn)，部分患者伴有貧血、全身乏力、關(guān)節(jié)腫痛、肝脾腫大等，無炎癥或腫瘤的相應(yīng)體征［2］;部分臨床及病理科醫(yī)師對此病認識不足，常誤診為惡性淋巴瘤、惡性組織細胞病等。所以筆者查閱并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻對該病臨床特征、診斷及治療作一概述。

2.1 病因及發(fā)病機制 該病具體的發(fā)病原因不明，發(fā)病機制目前有兩種假說觀點:(1)細菌或病毒感染侵犯淋巴結(jié)導(dǎo)致淋巴結(jié)壞死:有研究提出菊池病與人皰疹病毒屬、微小病毒B19、副流感病毒及腸道柯薩奇病毒等有關(guān)，部分患者外周血中檢查出耶爾森菌或布魯菌等［3］，但是后續(xù)的臨床研究中對患者血清學(xué)及受累淋巴結(jié)基因組分析，未找到明確的病毒存在的有力證據(jù)，同時眾多研究也不支持細菌感染這一假說，如抗生素治療無效等，不能排除細菌學(xué)檢測陽性結(jié)果有偶然性可能［4］。(2)自身免疫系統(tǒng)功能異常:這一觀點與目前醫(yī)學(xué)界對菊池病的認識相對吻合，電鏡下，菊池病患者受累淋巴細胞及組織細胞的胞質(zhì)中發(fā)現(xiàn)管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，而這種結(jié)構(gòu)常存在于系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及部分其它自身免疫性疾病的淋巴細胞及內(nèi)皮細胞內(nèi)，部分學(xué)者提出本病就是SLE的一種特殊表現(xiàn)，推測菊池病的發(fā)病機制為:病毒入侵刺激淋巴細胞，受累的淋巴細胞引起機體發(fā)生過度免疫反應(yīng)，但該免疫反應(yīng)具有自限性［5］;但所有的假說目前尚無確鑿依據(jù)，有待于臨床研究進一步證實。

2.2 臨床表現(xiàn)及實驗室檢查 患者多為急性或亞急性起病，臨床癥狀及體征無特異性，以淋巴結(jié)腫大、發(fā)熱及粒細胞減少相對常見;多數(shù)患者以頸部淋巴結(jié)腫大為首發(fā)癥狀，可以為一側(cè)或雙側(cè)腫大伴有觸痛，也可累及鎖骨上、腋下、腹股溝，一般不會出現(xiàn)全身淋巴結(jié)腫大，腫大淋巴結(jié)呈多發(fā)串珠樣，直徑多介于0.5～4 cm，極少數(shù)可大于6 cm，相鄰腫大淋巴結(jié)之間不融合，活動度尚可［6］;部分伴有肝脾腫大，但多為輕度;除此之外，亦可伴有乏力、關(guān)節(jié)痛;國外文獻報道30%的菊池病患者有皮膚受累，顏面及身體上部多見，但無特異性，可表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、丘疹、多形紅斑等任何形式［7］。

實驗室檢查一般多有外周血白細胞下降，淋巴細胞比例升高，血紅蛋白降低;血清谷草轉(zhuǎn)氨酶及谷丙轉(zhuǎn)氨酶可升高;血沉輕至中度升高;血培養(yǎng)檢查陰性;骨髓穿刺細胞學(xué)多呈感染性骨髓像;淋巴結(jié)活檢是診斷本病的唯一可靠依據(jù)，其病理改變是一個動態(tài)過程，國外有文獻將菊池病病理分為三種類型:增生型、壞死型和黃色瘤型，其實為病變的不同發(fā)展階段，即T細胞增生→凋亡/壞死→黃色瘤樣變［8］，病變主要位于淋巴結(jié)的副皮質(zhì)區(qū)，偶爾侵犯皮質(zhì)，可見單個或多個呈點片狀壞死區(qū)，副皮質(zhì)區(qū)擴大，含有核碎屑的凝固性壞死灶是本病病變特征;部分病例淋巴結(jié)活檢時處于疾病的早期階段，患者的病理學(xué)改變以淋巴細胞增生為主或者淋巴結(jié)的病理學(xué)尚未出現(xiàn)壞死，容易誤診為淋巴瘤。

2.3 診斷及鑒別診斷 當臨床出現(xiàn)原因不明的發(fā)熱伴淋巴結(jié)腫大，血常規(guī)發(fā)現(xiàn)粒細胞減少，部分病例伴血紅蛋白減低，血沉輕至中度升高，骨髓穿刺檢查無明顯異常，則應(yīng)考慮到本病的可能性，但確診需依靠腫大淋巴結(jié)活檢病理。

由于該病臨床表現(xiàn)缺乏特異性且發(fā)病率較低，易誤診為惡性組織細胞病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌、傳染性單核細胞增多癥等，尤其在女性患者易與SLE等結(jié)締組織病相混淆，但典型的病理形態(tài)學(xué)改變有助于鑒別上述疾病，如果病理形態(tài)不典型難以鑒別時，要強調(diào)不同時期多部位腫大淋巴結(jié)活檢，避免取材不全面導(dǎo)致的誤診。

2.4 治療及預(yù)后 該病呈自限性，多數(shù)患者預(yù)后良好，數(shù)周或數(shù)月退熱自愈;治療上以對癥治療為主，抗生素治療無效，癥狀嚴重的患者可用糖皮質(zhì)激素治療，多數(shù)患者對糖皮質(zhì)激素反應(yīng)良好，是目前最有效的治療藥物，但值得注意的是應(yīng)避免確診前應(yīng)用激素治療，以免掩蓋病情，延誤治療;Chen等［9］報道對菊池病患者使用羥氯喹(常用于系統(tǒng)性紅斑狼瘡治療)治療，療效亦較好，相對于糖皮質(zhì)激素，使用羥氯喹較安全且副作用少，對于老年伴骨質(zhì)疏松的患者，臨床醫(yī)師可考慮使用羥氯喹替代治療;本例患者在病理證實為組織細胞壞死性淋巴結(jié)炎之后，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，體溫恢復(fù)正常，腫大淋巴結(jié)消失，血細胞呈上升趨勢，隨訪3個月無復(fù)發(fā)，獲得了滿意療效;值得注意的是，該病亦有少量復(fù)發(fā)報道［10］，國外報道該病的復(fù)發(fā)率約為3% ～4%，復(fù)發(fā)病例激素治療仍有效，復(fù)發(fā)可以發(fā)生于起病后幾個月至數(shù)十年后，部分患者在數(shù)年后可進展為SLE或其他免疫系統(tǒng)疾病，提示該類患者應(yīng)該長期隨訪。

［1］Lamzaf L，Harmouche H，Maamar M，et al.Kikuchi-Fujimoto disease:Report of 4 cases and review of the literature［J］.European Annals of Otorhinolaryngology，Head and Neck Diseases，2014，131(6):329－332.

［2］Hsu YH.Kikuchi-Fujimoto disease［J］.Tzu Chi Medical Journal，2014，26(1):51－52.

［3］Bharadwaj A，Abdulla A.Kikuchi Fujimoto and connective tissue diseases-Uncommon association commonly missed［J］.Indian Journal of Rheumatology，2012，7(3):184－185.

［4］Diez-Morrondo C，Pantoja-Zarza L，Manjón-Haces JA.Kikuchi Fujimoto＇s Disease Appearing as Systemic Lupus Erythematosus［J］.Reumatología Clínica(English Edition)，2012，8(3):153－155.

［5］Baruah MM，Narayanan K，Sunita BS，et al.What is your diagnosis?SLE and Kikuchi＇s disease:A rare association［J］.Indian Journal of Rheumatology，2013，8(1):41－43.

［6］Al-Natour SH，Zabeeri N.Kikuchi’s disease(necrotizing lymphadenitis)presenting as acneiform eruption［J］.Journal of the Saudi Society of Dermatology ＆ Dermatologic surgery，2012，16(2):67－71.

［7］Kishimoto K，Tate G，Kitamura T，et al.Cytologic features and frequency of plasmacytoid dendritic cells in the lymph nodes of patients with histiocytic necrotizing lymphadenitis(Kikuchi-Fujimoto disease)［J］.Diagnostic Cytopathology，2010，38(7):521－526.

［8］Méni C，Chabrol A，Wassef M，et al.Maladie de Kikuchi-Fujimoto:une présentation atypique［J］.La Revue de Médecine Interne，2013，34(6):373－376.

［9］Chen PH，Huang YF，Tang CW，et al.Kikuchi-Fujimoto disease:an amazing response to hydroxychloroquine［J］.European Journal of Pediatrics，2010，169(12):1557－1559.

［10］Sopena B，Rivera A，Vázquez-Trinanes C，et al.Autoimmune Manifestations of Kikuchi Disease［J］.Seminars in Arthritis and Rheumatism，2012，41(6):900－906.