張佳樂，陳 真

(中國藥科大學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，江蘇南京 210009)

Th17/Treg失衡在肝纖維化中的研究進(jìn)展

張佳樂，陳 真

(中國藥科大學(xué)藥學(xué)醫(yī)學(xué)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)教學(xué)中心，江蘇南京 210009)

肝纖維化是一種機(jī)體的慢性炎癥反應(yīng)，其特征是細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)合成與降解的失衡，從而造成肝內(nèi)ECM的病理性沉積，導(dǎo)致肝功能紊亂，最終發(fā)展為肝硬化，甚至是肝癌。肝纖維化的發(fā)病機(jī)理目前尚未清楚。隨著免疫學(xué)的發(fā)展，T細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)病過程中的作用逐步得到認(rèn)識，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞這兩種T細(xì)胞亞型在肝纖維化的發(fā)病過程中的作用已逐漸被認(rèn)可。因此，該文就這兩種細(xì)胞以及這兩種細(xì)胞的相互作用在肝纖維化過程中的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

肝纖維化;輔助性T細(xì)胞;調(diào)節(jié)性T細(xì)胞

肝纖維化是一種肝臟受到外界損傷后的代償反應(yīng)。正常情況下，肝臟會(huì)合成一定量的細(xì)胞外基質(zhì)，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)會(huì)降解過量的基質(zhì)，這種合成與降解的動(dòng)態(tài)平衡使肝臟中的細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)維持在一個(gè)合理的水平，保證了肝臟的結(jié)構(gòu)與功能的完整。但當(dāng)肝臟發(fā)生慢性肝損傷(包括毒物、酒精、代謝障礙、病毒感染等)后，損傷因子就會(huì)刺激肝臟，導(dǎo)致肝內(nèi)的肝星狀細(xì)胞(HSCs)活化，誘導(dǎo)HSCs轉(zhuǎn)化為有收縮性的成纖維細(xì)胞，此種細(xì)胞會(huì)合成過量的細(xì)胞外基質(zhì)，超出MMP酶的降解范圍，從而造成肝內(nèi)ECM的病理性沉淀，進(jìn)一步引發(fā)肝臟結(jié)構(gòu)和肝功能的異常，最終發(fā)展成為肝纖維化，而肝纖維化最終能夠惡化為肝硬化、肝癌［1］。

輔助性T細(xì)胞(helper T cell，Th)是機(jī)體免疫系統(tǒng)重要的組成成分之一，根據(jù)T細(xì)胞生物學(xué)特征的不同，輔助性T細(xì)胞可以劃分為4種類型，即Th1、 Th2、Th17與Treg。這幾種細(xì)胞在肝纖維化的發(fā)展過程中有著重要作用，以前有關(guān)肝纖維化的研究主要集中Th1與Th2這兩種經(jīng)典的T細(xì)胞亞型上面，Th1/Th2亞群平衡在維持人類正常機(jī)體功能中具有重要作用，這種模型也解釋了部分肝纖維化的發(fā)病機(jī)制。但隨著免疫學(xué)的發(fā)展，近幾年來，兩種新的T細(xì)胞亞群 Th17、Treg相繼被發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充了經(jīng)典的Th1/Th2模式［2］。Th17主要通過產(chǎn)生IL-17等細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，在機(jī)體防御病原微生物感染中發(fā)揮重要作用，但其過度表達(dá)則可造成機(jī)體組織損傷。而Treg細(xì)胞則與之相反，它主要防止機(jī)體的免疫過程過于強(qiáng)大，抑制免疫系統(tǒng)，防止免疫系統(tǒng)進(jìn)攻自身組織，實(shí)現(xiàn)機(jī)體的免疫耐受。Th17和Treg產(chǎn)生于同一前體細(xì)胞，即CD4+細(xì)胞，其分化過程受多種相同誘導(dǎo)因子及轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控。Th17/Treg亞群平衡在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，參與免疫有關(guān)的各種疾病方面發(fā)揮著重要作用。最近幾年關(guān)于這兩種細(xì)胞在藥物作用機(jī)制方面的研究逐步成了熱點(diǎn)，但目前的研究主要集中在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、乙型肝炎、系統(tǒng)性硬化癥、腦脊髓膜炎等自身免疫性疾病方面。而對肝纖維化方面的研究不多，本文就近幾年有關(guān)這兩種細(xì)胞與肝纖維化的關(guān)系研究進(jìn)行了匯總，作一綜述。

1 Th17細(xì)胞

輔助性T細(xì)胞17(Th17細(xì)胞)是CD4+細(xì)胞的亞群之一，它不同于傳統(tǒng)的Th1與Th2細(xì)胞，Th17的特征在于能夠分泌IL-17A(即IL-17)、IL-17F、IL-22，維甲酸相關(guān)孤兒受體γt(RORγt)是Th17重要的轉(zhuǎn)錄因子。Th17細(xì)胞開始分化時(shí)需要IL-6與TGF-β的參與。首先是IL-6通過STAT3途徑誘導(dǎo)細(xì)胞合成IL-21，然后與TGF-β共同促進(jìn)Th17的分化，待Th17分化成功后，IL-23參與調(diào)節(jié)Th17，促進(jìn)Th17的增殖。此外，TGFβ與IL-6通過STAT3信號路徑促進(jìn)RORγt轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)［3］。

Th17細(xì)胞有強(qiáng)大的致炎作用。此細(xì)胞在最近的幾年內(nèi)成為與炎癥相關(guān)的發(fā)病機(jī)制以及藥物作用機(jī)制研究方面的熱點(diǎn)。在肝纖維化與Th17細(xì)胞的研究方面，目前主要是以動(dòng)物模型為主，并且輔以臨床上肝纖維化病人的發(fā)病免疫學(xué)指標(biāo)為參考。這些動(dòng)物模型包括四氯化碳誘導(dǎo)產(chǎn)生的肝纖維化模型，刀豆蛋白A(Concanavalin A，ConA)誘導(dǎo)的免疫型肝纖維化模型，轉(zhuǎn)基因型小鼠肝纖維化模型等。臨床上的肝纖維化病人的誘因主要是乙肝病毒，酒精性脂肪變性，血吸蟲等。在這些肝纖維化病人體內(nèi)，IL-17的含量通常比較高，并且與肝纖維化程度呈正相關(guān)。有文獻(xiàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，肝纖維化患者肝組織中的IL-17陽性細(xì)胞數(shù)量及其增加量與肝纖維化的程度有關(guān)，并且在四氯化碳的小鼠肝纖維化模型中，IL-17 mRNA的表達(dá)量明顯增加，與臨床指標(biāo)一致［4－6］。另外在血吸蟲肝纖維化病人以及動(dòng)物模型中也發(fā)現(xiàn):與正常機(jī)體比較，病人或動(dòng)物模型IL-17及膠原含量都增多［7－8］。因此，可以將Th17或IL-17的升高作為判斷肝病嚴(yán)重情況的指標(biāo)之一。

Th17主要是通過分泌IL-17來發(fā)揮致炎作用，Th17亦有可能是通過IL-17來參與肝纖維化的產(chǎn)生與發(fā)展。Tan［9］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:乙型肝炎病毒導(dǎo)致的肝纖維化病人體內(nèi)IL-17A的表達(dá)增高，而在IL-17 RA-deficient小鼠的四氯化碳肝纖維化模型中，中性粒細(xì)胞的浸潤降低，促炎細(xì)胞因子生成減少;肝細(xì)胞壞死、炎癥與纖維化程度都降低，這說明IL-17A在肝纖維化的發(fā)展過程中有著重要作用。體外實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，IL-17A能夠刺激HSCs，增加其分泌IL-6，α-SMA，并促進(jìn)TGF-β的mRNA的合成，這說明IL-17A的促纖維化的作用有可能是通過直接刺激HSCs來實(shí)現(xiàn)的。Hara等 采用基因敲除小鼠建立膽汁淤積型肝纖維化模型研究發(fā)現(xiàn)，與IL-17F相比，IL-17A的促纖維化作用更加明顯，經(jīng)IL-17A處理過的HSCs有發(fā)展為成肌纖維細(xì)胞的趨勢。從野生小鼠中分離的小鼠枯否細(xì)胞(Kupffer細(xì)胞，簡稱KCs)經(jīng)IL-17刺激后，TNF-α與TGF-β1的量明顯增加，結(jié)果表明IL-17A促纖維化的作用還有可能通過刺激KCs來發(fā)揮作用。Meng等［11］的研究表明，Th17細(xì)胞分泌的IL-17是通過兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制來促進(jìn)肝纖維化:(1)IL-17刺激KCs分泌炎癥細(xì)胞因子IL-6，IL-1β，TNF-α，TGF-β1，這些炎癥細(xì)胞因子刺激HSCs活化;(2)IL-17直接刺激STAT3信號通路，激活HSCs表達(dá)膠原蛋白I，促進(jìn)激活后的HSCs向促纖維的成肌纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化，導(dǎo)致大量的細(xì)胞外基質(zhì)的合成。Th17在肝纖維中的作用，使其有可能成為肝纖維化治療的新靶點(diǎn)。但目前這方面的研究報(bào)道不多，而且主要集中在動(dòng)物模型方面。例如，Liang等［12］在大鼠的刀豆蛋白誘導(dǎo)的肝纖維化模型中，通過Halofuginone能夠緩解肝纖維化，認(rèn)為此化合物能降低Th17的含量，其抑制機(jī)理有可能是通過降低TGF-beta與IL-6含量來實(shí)現(xiàn)的。

除IL-17外，Th17還通過分泌IL-22來參與肝纖維化。IL-22是IL-10家族成員，通過與其受體IL-22R1或IL-10R2結(jié)合，激活JAK-STAT信號通路來發(fā)揮作用［13］。目前研究表明，IL-22的作用有可能與IL-17相反，它在肝纖維化過程中有可能發(fā)揮保護(hù)作用。Meng等［11］的實(shí)驗(yàn)中，敲除了IL-22基因的小鼠更容易出現(xiàn)嚴(yán)重的肝纖維化，而注入IL-22則能夠緩解膽汁瘀積型肝纖維化。在研究IL-22參與肝纖維化發(fā)病的作用機(jī)理方面，Kong等［14］的研究發(fā)現(xiàn)IL-22能夠誘導(dǎo)HSCs的衰老來發(fā)揮抗肝纖維化的作用，其在于激活后的HSCs表面高表達(dá)IL-22的兩個(gè)受體IL-10R2與IL-22R1，IL-22與其受體結(jié)合后，激活STAT3/SOCS3/P53信號軸，誘導(dǎo)HSCs的衰老，下調(diào)α-SMA的表達(dá)，從而達(dá)到緩解肝纖維化的目的。但Kong的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與Meng等的實(shí)驗(yàn)有部分矛盾的地方，因?yàn)镸eng等的實(shí)驗(yàn)表明，IL-17也是通過STAT3信號通路來促進(jìn)肝纖維化的，這與IL-22抗纖維化的通路相同，不過有人提出，IL-22與IL-17在影響肝纖維化方面的相反作用也許是由于作用時(shí)間的差異造成的，但目前還沒有實(shí)驗(yàn)報(bào)道，因此需要進(jìn)一步的研究才能清楚［15］。因此，總的來講，Th17在參與肝纖維化進(jìn)程方面比較復(fù)雜，有可能是通過IL-17與IL-22來發(fā)揮作用的，雖然這兩者作用相反，但整體表現(xiàn)以促肝纖維化為主。

2 Treg細(xì)胞

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Regulatory T，Treg)是另外一種T細(xì)胞亞群，這種T細(xì)胞約占外周血及脾臟CD4+T細(xì)胞的5%～10%，Treg主要表達(dá)CD4分子、CD25與Foxp3，其中Foxp是Treg的特異性轉(zhuǎn)錄因子，因此，Treg常寫作CD4+CD25+Foxp3+［16］。正常生理狀態(tài)下，Treg細(xì)胞參與調(diào)節(jié)機(jī)體免疫耐受，維持機(jī)體免疫的正常［17－18］。根據(jù)Treg的來源，Treg可以分為2種，即自然型調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Naturally occurring regulatory T cell，nTreg)與誘導(dǎo)型調(diào)節(jié)T細(xì)胞(Induced regulatory T cell，iTreg)，nTreg發(fā)源于胸腺，iTreg在外周受抗原刺激產(chǎn)生，前者構(gòu)成了Treg的主要部分［19］。

Treg能夠分泌IL-10與TGF-β1，這種細(xì)胞的主要功能是介導(dǎo)自身免疫耐受與維持免疫平衡，在各種免疫性病癥的發(fā)病過程中有重要作用。Claassen等［20］在研究丙型肝炎病毒造成的肝纖維化時(shí)，發(fā)現(xiàn)在肝中存在大量的Treg，并且Tregs的數(shù)量越多，肝纖維化的程度越輕，這表明Treg有可能對肝纖維化的發(fā)展產(chǎn)生抑制作用。劉新等［21］在四氯化碳造成的C57BL/6小鼠肝纖維化模型中發(fā)現(xiàn)，當(dāng)小鼠形成肝纖維化時(shí)，肝臟中Treg調(diào)節(jié)性T細(xì)胞比例上升，這表明Treg細(xì)胞參與了四氯化碳介導(dǎo)的小鼠肝纖維化過程中的免疫調(diào)節(jié);在肝纖維化Balb/c小鼠的肝組織中也出現(xiàn)了類似情況，除肝臟中的Tregs升高外，血液中Tregs占淋巴細(xì)胞的比例也有輕微的上升，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與動(dòng)物的品系不同有關(guān)。在臨床上常用IFN-α來改善由病毒引起的肝纖維化，在研究IFN-α的作用機(jī)理方面，程仕彤等［22］發(fā)現(xiàn)，IFN-α在干預(yù)四氯化碳誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化模型過程中，Tregs的數(shù)量有所變化，表現(xiàn)為Tregs細(xì)胞的含量變化與肝纖維化的程度呈負(fù)相關(guān)。此外，張曉慧等［23］研究發(fā)現(xiàn)人為下調(diào)Treg細(xì)胞數(shù)目，導(dǎo)致α-SMA的表達(dá)減少，肝纖維化程度降低;這表明，Treg參與肝纖維化的形成過程，這種結(jié)果與Claassen等［20］的實(shí)驗(yàn)有所不同，可能是由于人體與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有所差異造成的，尚待進(jìn)一步的研究。

3 Th17與Treg的相互作用在肝纖維化方面的研究

Th17/Treg細(xì)胞在正常情況下，處于一種穩(wěn)定狀態(tài)，有多種細(xì)胞因子參與這兩種細(xì)胞的平衡調(diào)節(jié)。其中TGF-β不僅是參與肝纖維化的重要因子，而且還是調(diào)節(jié)這兩種細(xì)胞平衡的重要細(xì)胞因子，它與IL-6在調(diào)節(jié)Th17與Treg的平衡方面起著重要作用。當(dāng)缺乏 IL-6時(shí)，TGF-β誘導(dǎo) Foxp3的表達(dá)，F(xiàn)oxp3與RORγt結(jié)合后，阻斷后者的功能，促進(jìn)初始T細(xì)胞向Treg轉(zhuǎn)化。而存在IL-6或IL-21時(shí)，再加上低濃度的TGF-β，共同激活STAT3信號通路，解除Foxp3對RORγt的抑制，促進(jìn)T細(xì)胞向Th17轉(zhuǎn)化［24］。此外，芳香烴受體(Arh)也參與 Th17與Treg兩種細(xì)胞的分化;但在肝纖維化的研究中幾乎沒有涉及，Arh與其天然配體FICZ結(jié)合時(shí)，促進(jìn)Th17的分化，當(dāng)與人工配體 TCDD結(jié)合時(shí)，促進(jìn)Foxp3的表達(dá)，促使Treg的數(shù)目增加。

Th17/Treg的失衡與許多免疫性疾病的發(fā)生密切相關(guān)，目前這方面的研究焦點(diǎn)主要集中在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)硬化癥、哮喘等方面［25］。但這兩種細(xì)胞的平衡在肝纖維化的發(fā)病過程中的作用研究較少，只有在動(dòng)物模型中有所涉及。在肝纖維的發(fā)展過程上，HSCs的激活是其中一個(gè)重要的事件。正常情況下，HSCs處于靜息狀態(tài)，其內(nèi)部含有大量的維生素A，當(dāng)肝臟受到損傷因子的刺激時(shí)，HSCs被激活，開始分泌大量的ECM，并且這個(gè)程伴隨著HSCs內(nèi)部維生素A的失去，因此針對活化的HSCs治療策略一直是抑制肝纖維化的思路之一。Sun等［26］通過建立小鼠四氯化碳纖維化模型，當(dāng)小鼠出現(xiàn)肝纖維化時(shí)，Th17/Treg的比例明顯上升，這說明這兩種細(xì)胞與小鼠的肝纖維化發(fā)展可能有一定關(guān)系;接下來的實(shí)驗(yàn)中，Th17與Treg細(xì)胞分別與HSCs細(xì)胞共培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，Th17能夠促進(jìn)HSCs的激活，而Treg能夠抑制HSCs的激活，呈相反的作用。這從某種程度上說明，Th17與Treg的平衡在肝纖維化的發(fā)病過程與HSCs細(xì)胞的激活有關(guān)，這兩種細(xì)胞通過抑制或激活HSCs來發(fā)揮促肝纖維化或抑制肝纖維化的作用。此外，有體外實(shí)驗(yàn)表明，維生素A能夠抑制活化的HSCs，發(fā)揮抑制肝纖維化的作用，維生素A的代謝物維A酸能夠抑制由IL-6介導(dǎo)的Th17的分化，促進(jìn)Treg的分化，這說明維生素A及其代謝產(chǎn)物在Th17與Treg平衡方面發(fā)揮一定作用，并且有可能參與肝纖維化的發(fā)病過程［27］。此外，Dunham等［28］的實(shí)驗(yàn)表明，HSCs的激活過程與Treg的誘導(dǎo)關(guān)系密切，其機(jī)制有可能是HSCs失去視黃酸，而視黃酸對上調(diào)Treg的轉(zhuǎn)錄因子Foxp3有重要意義。王十錦等［29］采用刀豆蛋白造成慢性大鼠肝損傷模型，與正常組大鼠相比，模型組大鼠的Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比例上升，但Treg的幅度比Th17要高，即Th17/Treg的比例相對于正常組低。這表明機(jī)體此時(shí)處于Treg細(xì)胞占優(yōu)勢的免疫抑制狀態(tài)，Th17細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有所緩解。另外有的實(shí)驗(yàn)表明Th17與Treg并非處于相互拮抗?fàn)顟B(tài)，Zhou等［30］采用Rag1－/－小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明Th17細(xì)胞能夠高表達(dá)TNF，與IL-2共同促進(jìn)Tregs細(xì)胞的Foxp3的表達(dá)與穩(wěn)定，但在缺乏TNFR2的Treg細(xì)胞上卻并不出現(xiàn)這種現(xiàn)象。該實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Th17可能通過TNF-TNFR2途徑來促進(jìn)Treg的增殖與穩(wěn)定。

4 結(jié)論

近年來，有關(guān)Th17/Treg參與肝纖維化機(jī)制方面的研究報(bào)道較多，拓展了關(guān)于Th1/Th2失衡在肝纖維化發(fā)病機(jī)制方面的研究范圍。但這些研究主要集中在動(dòng)物模型方面，而人體方面的實(shí)驗(yàn)結(jié)果與動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)結(jié)果有些不同。這可能是由于人體方面的研究主要集中在乙肝病毒、酒精、脂肪代謝異常導(dǎo)致的肝纖維化;而動(dòng)物模型采用四氯化碳，酒精性肝損傷，刀豆蛋白A，膽汁淤積造成的肝纖維化模型，與人體的肝纖維化發(fā)病機(jī)制不盡相同;其次，不同品系動(dòng)物模型之間的實(shí)驗(yàn)結(jié)果有所差異，例如在肝纖維化小鼠模型，有些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，IL-17主要是由Th17分泌的，而有些研究報(bào)道則認(rèn)為是由γδT細(xì)胞分泌的［7－8］。除此之外，Th17細(xì)胞與Treg細(xì)胞是人體免疫系統(tǒng)的組成部分之一，它們在肝纖維化過程中的作用還受機(jī)體免疫系統(tǒng)其它方面的影響。因此，在以這兩種細(xì)胞為靶點(diǎn)進(jìn)行治療時(shí)，需要綜合考慮各方面因素。雖然有關(guān) Th17/ Treg細(xì)胞在肝纖維化過程中的研究取得了一些進(jìn)展，但還有很多問題尚待進(jìn)一步的深入研究。

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Research progress on the imbalance of Th17 and Treg in liver fibrosis

ZHANG Jia-le，CHEN Zhen
(Pharmacological and Medical Experimental Teaching Center，China Pharmaceutical University，Nanjing，Jiangsu210009，China)

Liver fibrosis is a chronic inflammatory response，which is characterized by the imbalance of extracellular matrix(ECM)synthesis and degradation，resulting in pathological deposition in liver and leading to liver dysfunction，which ultimately develops into cirrhosis，and even liver cancer.The pathogenesis of hepatic fibrosis is unclear now.With the development of immunology，the role of T cells in the pathogenesis of hepatic fibrosis has increasingly been studied in recent years.Two types of T cell subsets，Th17 cells and Treg，in the pathogenesis of liver fibrosis action have been involved.This paper reviews the research progress made and the interaction of these two cells in liver fibrosis.

liver fibrosis;helper T cell;regulatory T cell

10.3969/j.issn.1009－6469.2015.07.001

張佳樂，男，碩士研究生

陳 真，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向:生化藥理與毒理，E-mail:czcpu@163.com

2015－02－01，

2015－04－06)