王 瑞，鐘曉鋒，鄒 慧，田 磊

（安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司，安徽太和236604）

齊多夫定（Zidovudine）化學(xué)名稱為 3′-疊氮 -3′-脫氧胸腺嘧啶核苷，又名疊氮胸苷，是世界上第一個(gè)被美國(guó)FDA獲準(zhǔn)生產(chǎn)的抗艾滋病藥物，為治療晚期HIV病毒感染的一線藥物，也是目前“雞尾酒”療法治療艾滋病藥物中最基本的組合成分，并已成為考察抗艾滋病新藥療效優(yōu)劣的參照藥物[1-3]。在齊多夫定的合成過(guò)程中會(huì)有一些副產(chǎn)物產(chǎn)生，其中3′-氯-3′-脫氧胸腺嘧啶即是一種特定雜質(zhì)，在USP藥典里命名為雜質(zhì)B，結(jié)構(gòu)式如右圖：

為了提高齊多夫定的用藥安全性，達(dá)到有效控制其質(zhì)量的目的，對(duì)藥品雜質(zhì)的研究顯得尤為重要。目前，國(guó)際通行的方法是對(duì)雜質(zhì)進(jìn)行雜質(zhì)對(duì)照品分析驗(yàn)證，而齊多夫定雜質(zhì)B的USP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品價(jià)格昂貴，因此開展齊多夫定雜質(zhì)B的合成研究具有重要意義。

1 合成路線

參照相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[4-6]，設(shè)計(jì)合成齊多夫定雜質(zhì)B的合成路線如圖1。

2 合成實(shí)驗(yàn)

2.1 儀器和試劑

1H-NMR譜采用Bruker AM-400型核磁共振波譜儀測(cè)定;高分辨質(zhì)譜采用Agilent6224 TOF-LC/MS測(cè)定;高效液相采用Agilent1200測(cè)定。所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純。

2.2 3′-O-(甲磺酰基)-3′-脫水-5′-O-(三苯甲基)胸腺嘧啶脫氧核苷（2）的合成

在 500mL三口瓶中依次加入 β-胸苷（20g，82.6mmol）、三苯基氯甲烷（39g，140mmol）、DMAP（0.2g，16mmol）、無(wú)水吡啶（200mL），加熱至 80℃反應(yīng) 5h。降溫至0℃，甲磺酰氯（17.8g，156mmol）滴加至上述體系中，0℃下反應(yīng)1h，后加水50mL，蒸干溶劑，殘余物加二氯甲烷溶解，水洗，飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，蒸干后甲醇結(jié)晶得化合物2，50g，收率75%。1HNMR（CDCl3，400MHz），δppm：1.47（s，3H，CH3），2.43-2.53（m，1H），2.65-2.72（m，1H），3.03（s，3H），3.50（m，2H），4.32（m，1H），5.41（m，1H），6.43（m，1H），7.29-7.41（m，15H），7.54（s，1H），8.52（br s，1H）。

2.3 2，3′-脫水-5′-O-(三苯甲基) 胸腺嘧啶脫氧核苷（3）的合成

在 500mL三口瓶中加入化合物 2（50g，89mmol）、碳酸鉀（24.5g，178mmol）、甲醇（300mL），加熱回流反應(yīng)16h，降溫，過(guò)濾，濾餅蒸干，甲醇重結(jié)晶得到化合物3，21g，收率 50%。ESI-HR-MSm/z：489.1837[M+Na]+。

2.4 3′-氯-3′-脫氧-5′-O-(三苯甲基)胸腺嘧啶脫氧核苷（4）的合成

在 250mL單口瓶中加入 2（20g，42.87mmol）、吡啶鹽酸鹽（24.77g，214mmol）、DMF（100mL），氮?dú)獗Ｗo(hù)，30～35℃下反應(yīng) 24h。TLC（DCM/MeOH=20∶1）檢測(cè)原料反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，反應(yīng)液降至室溫后，攪拌下緩慢滴入水（300mL）中，析出大量白色固體。滴畢，室溫?cái)嚢?.5h，過(guò)濾，濾餅水洗（50mL×2），抽干，濾餅重新用200mL二氯甲烷溶解，水洗（50mL×2），有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，濃縮得到粗品3，25g，不需純化直接用于下一步合成。

2.5 3′-氯-3′-脫氧胸腺嘧啶（5）的合成

在250mL單口瓶中依次加入化合物3（25g，49.7mmol）、甲醇（100mL），升溫至50～55℃，攪拌溶解后，降溫至25～30℃，加入對(duì)甲苯磺酸（2.57g，14.9mmol），保溫反應(yīng)3h。TLC（DCM/MeOH=20∶1）檢測(cè)反應(yīng)完全。停止反應(yīng)，反應(yīng)液降至室溫后，加入 Na2CO3（2.5g，25mmol）調(diào)pH=7.5～8，室溫?cái)嚢?.5h，析出大量白色固體，過(guò)濾，濾餅用15mL甲醇洗，抽干，濾餅為反應(yīng)副產(chǎn)物，丟棄。濾液濃縮后，加水50mL，攪拌分散，加入甲苯30mL，攪拌0.5h，過(guò)濾，濾餅用少量乙酸乙酯洗，抽干，得到化合物4，7g，收 率 64%，HPLC≥98%，1HNMR（DMSO-d6，400MHz），δppm：11.32（s，1H），7.68（s，1H），6.22-6.25（t，1H，J=6.4Hz），5.21-5.23 （t，1H，J=5.2Hz），4.62-4.65（m，1H），4.04-4.06（m，1H），3.61-3.66（m，2H），2.57-2.62（m，1H），2.44-2.49（m，1H），1.77（s，3H）。 ESI-HR-MS m/z：283.0470[M+Na]+。

3 結(jié)論

本研究合成了齊多夫定雜質(zhì)B，并通過(guò)高分辨質(zhì)譜、核磁共振氫譜等方法進(jìn)行了結(jié)構(gòu)確證。與購(gòu)買的USP標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品進(jìn)行HPLC比對(duì)分析，保留時(shí)間完全吻合，因此合成的齊多夫定雜質(zhì)B能夠滿足齊多夫定質(zhì)量研究需要，對(duì)齊多夫定的質(zhì)量控制具有重要意義。（此文得到了岳祥軍博士的精心指導(dǎo)，在此深表感謝?。?/p>

[1]文成，李平，莊玉國(guó)，等.齊多夫定合成研究進(jìn)展[J].中國(guó)化工，2011，37（4）：18-20.

[2]Cohen，J.Extensively Drug-resistant TB Gets Foothold in South Africa[J].Science，2006，313：1554.

[3]Pozniak，A.Mycobacterial Diseases and HIV[J].HIV Ther.，2002，7：13-16.

[4]Neeraj S，Naveen C.S，Nancy D，et al.3′-Bromo Analogues of Pyrimidine Nucleosides as a New Class of Potent Inhibitors of Mycobacterium tuberculosis[J].J.Med.Chem.，2010，53:4130-4140.

[5]J.P.H.Verheyden，J.G.Moffatt.Halo Sugar Nucleosides.Ⅲ.Reactions for the Chlorination and Bromination of Nucleoside HydroxylGroups[J].J.Org.Chem.，1972，87（14）：2289-2299.

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