魏玉林，王淑美*，顏維仁

(1.重慶醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥研究室，重慶 400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附二院 腫瘤科，重慶 400010)

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基于Treg細(xì)胞抑制的中醫(yī)抗腫瘤作用研究

魏玉林1，2，王淑美1，2*，顏維仁3

(1.重慶醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥學(xué)院，重慶 400016；2.重慶醫(yī)科大學(xué) 中醫(yī)藥研究室，重慶 400016；3.重慶醫(yī)科大學(xué)附二院 腫瘤科，重慶 400010)

目的：探究中醫(yī)是否可以通過(guò)下調(diào)Treg細(xì)胞的數(shù)量而對(duì)腫瘤治療起到增效作用。方法：從中國(guó)知網(wǎng)、Pubmed等數(shù)據(jù)庫(kù)中收集整理國(guó)內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，綜述并分析Treg細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系以及中藥、針刺、艾灸等中醫(yī)治療手段對(duì)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的作用。結(jié)果：Treg細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著極為重要的作用，中醫(yī)治療可通過(guò)下調(diào)Treg細(xì)胞的數(shù)量、活性等避免腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，提高機(jī)體免疫力。結(jié)論：中醫(yī)可通過(guò)下調(diào)Treg細(xì)胞數(shù)量而發(fā)揮抗腫瘤作用。

中醫(yī)；調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)；抗腫瘤作用

惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康，甚至危及生命的疾病，其發(fā)病率、死亡率逐年上升。目前癌癥治療方式主要有手術(shù)、放療、化療、分子靶向治療、免疫治療和中醫(yī)藥治療等。

中醫(yī)治療不僅可減輕放療、化療等給機(jī)體帶來(lái)的損害，還可通過(guò)提高機(jī)體免疫力，有效防止腫瘤的復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，從而提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期。Treg細(xì)胞是指能識(shí)別靶細(xì)胞主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)分子所提呈的T細(xì)胞受體(T cell receptor，TCR)-抗原肽，并發(fā)揮一定免疫抑制功能的T細(xì)胞。Treg細(xì)胞在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中有著重要的臨床意義，其具有高度免疫抑制功能，可下調(diào)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)[1]。本研究對(duì)Treg細(xì)胞與腫瘤之間的關(guān)系以及中醫(yī)治療對(duì)Treg細(xì)胞的影響進(jìn)行綜述。

1 Treg細(xì)胞與腫瘤的關(guān)系

在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，機(jī)體的免疫系統(tǒng)經(jīng)常處于一種免疫抑制狀態(tài)。自1995年日本學(xué)者Sakaguchi等[2]首次報(bào)道CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)具有低反應(yīng)性和免疫抑制功能后，越來(lái)越多的專家學(xué)者對(duì)此進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)研究。淦勤[3]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者術(shù)前外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞與對(duì)照組(健康體檢者組)比較顯著升高(P<0.05)；而原發(fā)性肝癌患者外周血CD4+CD25+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞在術(shù)后較術(shù)前顯著降低(P<0.05)；術(shù)后外周血CD4+CD25+Treg細(xì)胞比例與對(duì)照組比較無(wú)顯著性差異，提示CD4+CD25+Treg細(xì)胞與原發(fā)性肝癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。盧永剛等[4]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大腸癌患者區(qū)域轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中Treg表達(dá)明顯增加，并且部分由其合成的血清TGF-β和IL-10水平相應(yīng)升高，表明Treg對(duì)大腸癌患者機(jī)體抗腫瘤免疫產(chǎn)生了一定的抑制效應(yīng)，而細(xì)胞因子TGF-β及IL-10在這一效應(yīng)中可能起關(guān)鍵作用。張倩等[5]研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞可能具有促進(jìn)非霍奇金淋巴瘤(NHL)發(fā)病及疾病進(jìn)展的作用。

DC細(xì)胞、NK細(xì)胞、CIK細(xì)胞等免疫細(xì)胞在機(jī)體的抗腫瘤作用方面發(fā)揮著巨大作用，然而這些抗腫瘤免疫細(xì)胞不同程度地受到Treg細(xì)胞的抑制，影響機(jī)體抗腫瘤作用的發(fā)揮。張家麗等[6]研究發(fā)現(xiàn)，Treg細(xì)胞數(shù)量與不成熟的DC細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)，而成熟的DC細(xì)胞才具有較強(qiáng)的抗原提呈能力，腫瘤細(xì)胞的識(shí)別主要依賴其抗原提呈功能的發(fā)揮，可見Treg細(xì)胞可能通過(guò)抑制DC細(xì)胞成熟，從而降低機(jī)體的抗腫瘤作用。趙霞等[7]研究發(fā)現(xiàn)，外周血CD4+CD25+CD127-Treg細(xì)胞(調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分子表面特異性標(biāo)志)比例與NK細(xì)胞比例變化呈負(fù)相關(guān)，提示腫瘤細(xì)胞一方面高表達(dá)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，控制自身免疫反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)腫瘤產(chǎn)生免疫耐受；另一方面抑制NK細(xì)胞介導(dǎo)的天然免疫，逃避抗腫瘤免疫反應(yīng)，雙重作用降低腫瘤患者免疫功能，促進(jìn)腫瘤發(fā)展。劉愛華等[8]實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，DC-CIK細(xì)胞是一種具有較強(qiáng)體內(nèi)抗腫瘤作用的免疫活性細(xì)胞，CD4+CD25+T細(xì)胞對(duì)DC-CIK細(xì)胞具有免疫抑制功能，去除CD4+CD25+T細(xì)胞，可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤作用。

以上研究均顯示Treg細(xì)胞與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，其可以通過(guò)多種機(jī)制幫助腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，從而阻礙腫瘤細(xì)胞凋亡。可見有效抑制Treg細(xì)胞就能降低腫瘤的免疫逃避能力，提高手術(shù)、放化療、免疫治療等方式治療腫瘤的效果。

2 中藥對(duì)Treg細(xì)胞的作用

2.1 單味中藥對(duì)Treg細(xì)胞的抑制作用

紅景天為景天科植物大花紅景天的干燥根和根莖，具有扶正固本、益氣養(yǎng)血、滋陰益肺之功效。張敏等[9]將小鼠Lewis肺癌移植瘤模型隨機(jī)分為三組：紅景天提取物(SRR)組、紫杉醇(paclitaxel，PTX)陽(yáng)性對(duì)照組和PBS組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果提示SRR可能通過(guò)下調(diào)腫瘤組織中CD4+CD25+Treg的比例、Foxp3和TGF-βmRNA的表達(dá)，增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。

薏苡仁為禾本科植物薏苡的干燥成熟種仁，具有解熱鎮(zhèn)痛、抗腫瘤、提高機(jī)體免疫力等功效，其抗腫瘤作用是這些年研究最為深入的。尹震宇等[10]研究了薏苡仁酯對(duì)30例80歲以上老年惡性腫瘤患者治療前后外周血Treg占總CD4+T細(xì)胞的比例和IL-2 mRNA的影響，結(jié)果提示薏苡仁酯可能通過(guò)下調(diào)IL-2分泌和Treg數(shù)目解除免疫抑制而發(fā)揮抗腫瘤作用。

甘草為豆科植物甘草、脹果甘草、光果甘草的根及根莖，具有補(bǔ)脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、清熱解毒、調(diào)和諸藥之功效?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)從甘草中提取的活性成分甘草多糖具有調(diào)節(jié)機(jī)體免疫及抗腫瘤等作用。LI XIAO BING等[11]建立H22荷瘤小鼠模型，觀察甘草多糖對(duì)模型小鼠調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)甘草多糖可能通過(guò)降低荷瘤小鼠Treg細(xì)胞的比例及提高脾淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率，從而發(fā)揮抗腫瘤免疫調(diào)節(jié)作用。

2.2 復(fù)方中藥對(duì)Treg細(xì)胞的抑制作用

肺積方為施志明教授臨床治療肺癌的常用方，適用于氣陰兩虛肺癌患者的治療，主要由生黃芪、茯苓、白術(shù)、沙參、麥冬等益氣滋陰中藥組成。楊國(guó)良等[12]研究發(fā)現(xiàn)，肺積方聯(lián)合化療具有抗Lewis肺癌移植小鼠腫瘤生長(zhǎng)的作用，該作用可能與其下調(diào)CD4+CD25+Treg細(xì)胞含量有關(guān)。

源自張子和《儒門事親》的葛根散，主要由甘草、干葛花、葛根、縮砂仁、貫眾等組成，主治酒毒內(nèi)蘊(yùn)。唐東昕等[13]研究發(fā)現(xiàn)，葛根散可能通過(guò)減少肝臟微環(huán)境中Treg細(xì)胞數(shù)量、改善肝臟微環(huán)境中的免疫抑制狀態(tài)，從而起到減少結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的作用。

藤龍補(bǔ)中湯是以解毒健脾立法的中藥復(fù)方，主要由藤梨根、龍葵、蛇莓、白術(shù)、茯苓、薏苡仁、半枝蓮、槲寄生組成，具有促進(jìn)大腸癌細(xì)胞凋亡、細(xì)胞衰老，增強(qiáng)化療對(duì)大腸癌的療效等作用。胡兵等[14]實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，藤龍補(bǔ)中湯可降低晚期大腸癌患者Tregs細(xì)胞數(shù)量以及相關(guān)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β的水平，從而改善大腸癌患者免疫功能狀態(tài)。

艾迪注射液由斑蝥、人參、黃芪、刺五加4味中藥制成，具有清熱解毒、破瘀散結(jié)之功效，主要用于治療原發(fā)性肝癌、直腸癌、肺癌、惡性淋巴瘤等疾病。張衛(wèi)等[15]將86例晚期肺癌患者隨機(jī)分為艾迪治療組(52例)和非艾迪治療組(34例)，并以健康志愿者作為對(duì)照組進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)艾迪注射液能降低晚期肺癌患者外周血淋巴細(xì)胞凋亡率；下調(diào)CD4+CD25+T細(xì)胞的數(shù)量，可能有改善晚期肺癌患者免疫抑制狀態(tài)的作用。

3 針灸對(duì)Treg細(xì)胞的作用

針灸是中國(guó)特有的一種治療疾病的手段，它是一種“內(nèi)病外治”的醫(yī)術(shù)。灸法、刺法、艾灸都包含其中，主要有舒經(jīng)活絡(luò)、調(diào)和陰陽(yáng)、扶正祛邪等功效。近年來(lái)大量研究表明，針灸不僅可減輕放、化療所帶來(lái)的各種毒副反應(yīng)、提高患者生存質(zhì)量，還可提高機(jī)體免疫力、抑制腫瘤再生、延長(zhǎng)患者生存期，是一種輔助治療腫瘤的有效方法。

劉志丹等[16]將48只小鼠隨機(jī)分為電針治療組、艾灸治療組、腫瘤對(duì)照組、正常對(duì)照組(每組各12只)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針灸治療可通過(guò)下調(diào)荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg細(xì)胞體外增殖能力而降低Treg細(xì)胞的免疫抑制功能。裴建等[17]研究發(fā)現(xiàn)，針灸治療不僅對(duì)移植性實(shí)體瘤小鼠CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)目、CD4+CD25+Treg/CD4+T比值起到調(diào)節(jié)作用，還能下調(diào)移植性實(shí)體瘤小鼠CD4+CD25+Treg細(xì)胞JAK1、STAT5a、STAT5b mRNA和蛋白表達(dá)，從而改變移植性實(shí)體瘤小鼠的免疫抑制狀態(tài)。劉平[18]等研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期艾煙干預(yù)可通過(guò)下調(diào)大鼠外周血中CD4+CD25+Treg細(xì)胞在CD4+T細(xì)胞中的比例，從而增強(qiáng)機(jī)體免疫力?；摼挠置毯劬模瑢儆谥嗅t(yī)針灸直接灸的一種，吳煥淦等[19]研究發(fā)現(xiàn)，化膿灸可能通過(guò)下調(diào)CD4+CD25+Treg細(xì)胞數(shù)量及提高NK細(xì)胞水平，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。

4 結(jié)語(yǔ)

綜上所述,Treg細(xì)胞與腫瘤免疫逃逸密切相關(guān)，在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著極為重要的作用，其通過(guò)下調(diào)Treg細(xì)胞的數(shù)量、活性等避免腫瘤細(xì)胞的免疫逃逸，提高機(jī)體免疫力，增強(qiáng)各種抗腫瘤治療方式的療效。中醫(yī)治療具有下調(diào)腫瘤組織中CD4+CD25+Treg比例、Foxp3和TGF-βmRNA的表達(dá)[9]，下調(diào)IL-2分泌和Treg數(shù)目解除免疫抑制[10]，降低Tregs細(xì)胞數(shù)量以及相關(guān)細(xì)胞因子IL-10、TGF-β水平[14]，下調(diào)荷瘤小鼠CD4+CD25+Treg細(xì)胞體外增殖能力[16]，提高NK細(xì)胞水平等作用[18]。中醫(yī)可通過(guò)中藥、針刺、艾灸等多種方式下調(diào)Treg細(xì)胞數(shù)量、活性等，從而對(duì)手術(shù)、放療、化療、免疫療法起到增效作用，更好地殺傷腫瘤細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤患者康復(fù)。對(duì)于中醫(yī)通過(guò)抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用的機(jī)理，還有待進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

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(責(zé)任編輯：宋勇剛)

Effects of Traditional Chinese Medicine on Antitumor by Downregulating Treg Cells

Wei Yulin1,2, Wang Shumei1,2 *, Yan Weiren3

(1.Traditional Chinese Medicine College,Chongqing Medical University,Chongqing 400016，China;2.The Lab of Traditional Chinese Medicine Sciences,Chongqing Medical University,Chongqing 400016,China;3.Medical Oncology, the Second Affiliated Hospital of Chongqing Medical University , Chongqing 400010,China)

Objective:To investigate whether traditional Chinese medicine has positive effect on anti-tumor by downregulating Treg cells.Methods:This study collects the related literature at home and abroad of traditional Chinese medicine on tumor from Chinese HowNet and PubMe, then analysis and review the relationship between Treg cells and tumor as well as the effects of traditional Chinese medicine, acupuncture, moxibustion et.al on regulatory T cells.Results:Treg cells is related to tumor immune escape,it plays an extremely important role in the occurrence and development of tumors , Chinese medicine treatment could down-regulate Treg cells to avoid tumor immune escape and improve the immunity of patients.Conclusion:Traditional Chinese medicine can exert antitumor effect by downregulating the expression of Treg cells.

Traditional Chinese Medicine;Treg Cells; Antitumor;Activity

2015-03-02

魏玉林(1990-)，女，重慶醫(yī)科大學(xué)碩士研究生，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)腫瘤學(xué)。

王淑美(1969-)，女，博士，重慶醫(yī)科大學(xué)副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向?yàn)橹嗅t(yī)腫瘤臨床及抗腫瘤中藥藥理。E-mail：Winna 968@sina.com

R273

A

1673-2197(2015)12-0052-03

10.11954/ytctyy.201512024