饒 玢

(上海市第二康復(fù)醫(yī)院 醫(yī)務(wù)科，上海200441)

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中醫(yī)藥治療自身免疫性肝病研究進(jìn)展

饒 玢

(上海市第二康復(fù)醫(yī)院 醫(yī)務(wù)科，上海200441)

根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)告，分析歸納中醫(yī)藥治療自身免疫性肝病的新動(dòng)態(tài)、新原理和新技術(shù)，探索中醫(yī)藥治療自身免疫性肝病的新思路。目前單純中醫(yī)藥治療尚未能完全代替各種免疫抑制劑及激素，但對(duì)于改善疾病癥狀及提高患者生存質(zhì)量具有一定效果。中醫(yī)藥治療有著深厚的理論基礎(chǔ)，結(jié)合應(yīng)用傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)，在統(tǒng)一療效判定標(biāo)準(zhǔn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)闡釋藥理學(xué)及毒理學(xué)機(jī)理等方面具有廣闊前景。

自身免疫性肝??；中醫(yī)藥；綜述

自身免疫性肝病(Autoimmune Liver Diseases，AILD)是一組由異常自身免疫導(dǎo)致的肝、膽損傷，包括自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)、原發(fā)性膽汁性肝硬化(Primary Biliary Cirrhosis，PBC)和原發(fā)性硬化性膽管炎(Primary Sclerosing Cholangitis，PSC)。此外，兩種疾病的重疊綜合征(Overlap Syndromes)主要以AIH-PBC重疊綜合征多見(jiàn)。國(guó)際上對(duì)于AILD的診治基本以美國(guó)肝病學(xué)會(huì)指南為參照標(biāo)準(zhǔn)，臨床治療已達(dá)成基本共識(shí)，但除肝移植外，延長(zhǎng)生存期的最佳救治手段、減輕藥物的毒副作用等問(wèn)題一直困擾著廣大患者和臨床工作者。

中醫(yī)學(xué)沒(méi)有AILD的明確定義，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》等古籍中出現(xiàn)“黃疸”“脅痛”“積聚”“臌脹”等名稱，對(duì)于該病的證候分型有著豐富的理論基礎(chǔ)，足見(jiàn)中醫(yī)治療AILD淵遠(yuǎn)流長(zhǎng)。中醫(yī)認(rèn)為，“論治”以“辨證”為前提，“病”反映疾病全過(guò)程中人體機(jī)能和病理形態(tài)的整體生理病理變化規(guī)律，“證”體現(xiàn)“病”進(jìn)展到某個(gè)特定階段人體機(jī)能調(diào)節(jié)的即時(shí)動(dòng)態(tài)。中醫(yī)AILD治療以“證”為核心，是診斷結(jié)果、處方依據(jù)、治療靶點(diǎn)。目前，臨床常用方法是通過(guò)“病-證結(jié)合”的整體診療思想，運(yùn)用流行病學(xué)方法將臨床采集的數(shù)據(jù)利用數(shù)學(xué)方法或統(tǒng)計(jì)學(xué)方法制作研究模型，從而進(jìn)行靶向藥物的探尋、藥物療程監(jiān)測(cè)及療效比較。從宏觀上把握AILD的發(fā)展趨勢(shì)，又從微觀上探索各個(gè)階段的治療方案，了解AILD基本規(guī)律，為分析病情和遣方用藥提供依據(jù)，對(duì)緩解AILD患者臨床指征、提高患者生存率具有一定效果?，F(xiàn)將中醫(yī)藥治療AILD研究進(jìn)展做一綜述。

1 自身免疫性肝炎

自身免疫性肝炎(AIH)是累積肝臟實(shí)質(zhì)的特異性疾病，常表現(xiàn)為波動(dòng)性黃疸、γ-球蛋白增高、循環(huán)血中存在自身抗體，其中女性發(fā)病率較男性高。目前，潑尼松、潑尼松龍等免疫抑制劑為國(guó)際公認(rèn)的AIH治療一線藥物，臨床已證實(shí)糖皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤聯(lián)合使用效果顯著。但對(duì)于絕經(jīng)后婦女及骨質(zhì)疏松癥患者，糖皮質(zhì)激素易產(chǎn)生副作用，造成白細(xì)胞嚴(yán)重減少，尤其對(duì)于妊娠女性及腫瘤患者不適合硫唑嘌呤治療，停藥后復(fù)發(fā)率較高。

近年來(lái)，中草藥治療AIH效果顯著，臨床應(yīng)用廣泛。桃仁、丹參、莪術(shù)等藥物可抑制體液免疫；白花蛇舌草、蒲公英可提高吞噬細(xì)胞功能；黃芪、黨參、當(dāng)歸、茯苓可增強(qiáng)T細(xì)胞的功能，促進(jìn)蛋白代謝，改善肝功能；連翹、垂盆草、田基黃具有保護(hù)肝臟和降酶的作用；茵陳、大黃、赤芍可利膽退黃[1]。研究[2]發(fā)現(xiàn)，愈黃方聯(lián)合強(qiáng)的松片、硫唑嘌呤治療AIH效果確切，明顯改善肝功能和肝臟纖維化指標(biāo)。有學(xué)者[3]采用LSP復(fù)制EALD動(dòng)物模型，觀察升陽(yáng)方、清肝熱方、清肝瀉火方、斂肝柔肝方、滋陰養(yǎng)肝方、疏肝健脾方等六種中藥方劑治療AIH，結(jié)果顯示：斂肝柔肝方劑和滋陰養(yǎng)肝方劑在降低肝組織損傷程度、抗LSP抗體滴度和提高實(shí)驗(yàn)小鼠存活率方面效果顯著，肝組織損傷程度隨著抗體滴度的降低而減少。此外，臨床研究采用補(bǔ)虛化瘀法調(diào)控AIH小鼠Treg /Th17細(xì)胞異常，復(fù)方甘草具有甜素抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用，可防治各種肝損傷，姜黃素可保護(hù)肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)CD4+T細(xì)胞浸潤(rùn)，均取得滿意效果。

2 原發(fā)性膽汁性肝硬化

原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)屬于慢性膽汁淤積性肝病，其特點(diǎn)為肝內(nèi)小膽管的進(jìn)行性非化膿性炎癥損害，伴隨小膽管破壞、纖維組織增生，最終形成肝硬化。目前，PBC的病理機(jī)制仍不明確，有學(xué)者認(rèn)為與家族遺傳基因和免疫相關(guān)。以往PBC多發(fā)于歐美地區(qū)，目前我國(guó)發(fā)病率逐年增高[4]。熊去氧膽酸(UDCA)為當(dāng)前美國(guó)食品和藥物管理局核準(zhǔn)的PBC治療藥物，關(guān)于該藥是否增加患者生存時(shí)間及對(duì)肝移植作用仍存在學(xué)術(shù)爭(zhēng)議。國(guó)外大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn)表明，UDCA并不能改變PBC患者的死亡率。中醫(yī)治療PBC研究尚處于發(fā)展階段，杜瑩等[5]運(yùn)用Meta分析文獻(xiàn)，中藥湯劑、中成藥聯(lián)合UDCA干預(yù)治療PBC 6個(gè)月可明顯改善患者的肝細(xì)胞壞死和膽汁淤積指標(biāo)、肝纖維化程度及臨床癥狀。唐裕杰[6]對(duì)藥物誘導(dǎo)的PBC小鼠分別給予UDCA、一貫煎和藥物聯(lián)合治療，結(jié)果顯示聯(lián)合用藥可增加PBC模型鼠肝門(mén)管區(qū)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)率、脾臟單個(gè)核細(xì)胞BCMA mRNA的表達(dá)，減少肝門(mén)管區(qū)單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)率、下調(diào)脾臟單個(gè)核細(xì)胞BCMA mRNA和ALP。

3 原發(fā)性硬化性膽管炎

原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)是一種以肝內(nèi)外膽管炎癥和纖維化為特征的慢性膽汁淤積性疾病，易導(dǎo)致多灶性膽管狹窄。研究認(rèn)為，PSC可能是由免疫導(dǎo)致的進(jìn)展性疾病，后期轉(zhuǎn)化為肝硬化、門(mén)靜脈高壓和肝功能失代償[7]。該疾病臨床證候以黃疸、瘙癢、右上腹痛及非特異性癥狀(如疲乏、納差、惡心、體重下降等)較為常見(jiàn)，臨床多采用ERCP或外科手術(shù)確診?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療目標(biāo)主要為緩解慢性膽汁淤積癥狀、延長(zhǎng)或改善疾病進(jìn)程及治療并發(fā)癥。UDCA為首選藥物，但無(wú)法逆轉(zhuǎn)PSC病程。研究認(rèn)為，PSC臨床表現(xiàn)與中醫(yī)“黃疸”相似。若PSC患者出現(xiàn)以下情況，可采用中醫(yī)方案治療[8]：通常為彌漫性膽管硬化發(fā)展者；手術(shù)前改善全身情況和肝臟功能；手術(shù)后用以鞏固療效；激素治療副作用大，不能接受者；可作為綜合治療措施。臨床認(rèn)為中醫(yī)辨證治療應(yīng)分期選用不同治法與方藥，早期以清熱利濕為主，中期以活血化瘀、健脾扶正為主，后期以健脾補(bǔ)腎、活血利水為主，整體以利膽退黃為準(zhǔn)則。張健[9]選柴胡疏肝散方治療PSC，疾病初期以疏肝利膽、清熱退黃為主，中期瘀血黃疸治宜疏肝解郁、活血化瘀，末期出現(xiàn)肝腫大或肝硬化癥狀予以柔肝軟堅(jiān)、扶正固本，實(shí)驗(yàn)表明該方法可大幅度提高PSC患者生存率。張學(xué)軍[10]采用強(qiáng)的松、熊去氧膽酸，配合中藥，以柴胡疏肝散為主藥方以利退黃，療效滿意。

4 結(jié)語(yǔ)

我國(guó)對(duì)AILD認(rèn)識(shí)較晚，臨床取得一定的成果，但仍存在諸多問(wèn)題值得深入探討。從中醫(yī)辨證方法看，目前中醫(yī)藥對(duì)于AILD的整體研究較少，方法局限，比較常用的方法為流行病學(xué)研究，臨床病例采集缺乏隨機(jī)對(duì)照、大規(guī)模樣本數(shù)、前瞻性的證候?qū)W實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)；從證候分型看，分型不統(tǒng)一，病-證概念相對(duì)模糊，沒(méi)有完全找到各“證”的發(fā)展階段癥狀、體征、舌脈及相關(guān)因素等證候客觀化指標(biāo)的量化規(guī)律；從治療方面看，AILD僅限于個(gè)案或經(jīng)驗(yàn)方報(bào)道，療程長(zhǎng)短不一，選取藥物配伍沒(méi)有規(guī)律可循，缺乏統(tǒng)一療效判定標(biāo)準(zhǔn)；同時(shí)，由于受中醫(yī)自身理論和科技水平發(fā)展的限制，臨床缺乏動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)行藥理學(xué)及毒理學(xué)的闡釋。

因此，需補(bǔ)充完善臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)研究，理化、分子生物學(xué)、系統(tǒng)生物學(xué)等多學(xué)科交叉協(xié)作，滲透融合，靈活應(yīng)用，更好地發(fā)揮祖國(guó)醫(yī)學(xué)優(yōu)勢(shì)和特色，進(jìn)一步提高治療效果，減少藥物療程，減輕患者痛苦。同時(shí)，運(yùn)用中醫(yī)整體觀念的理論體系和辨證論治的個(gè)體化模式特色，符合當(dāng)下生物-心理-社會(huì)-環(huán)境的綜合醫(yī)療模式要求，應(yīng)用前景較廣。

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(責(zé)任編輯：李嵐春)

2015-03-03

饒玢(1983-)，女，上海市第二康復(fù)醫(yī)院醫(yī)師，研究方向?yàn)槔夏甓嘞到y(tǒng)疾病的中醫(yī)證候。E-mail:hunhun822@sina.com

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