■　肇暉

應對細菌耐藥的多維度思路與行動

■肇暉

王明貴，教授、主任醫(yī)師、博士生導師，復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所所長，上海市醫(yī)學會感染與化療?？品謺魅挝瘑T，中國醫(yī)藥教育協(xié)會感染疾病專業(yè)委員會副主任委員，中國藥學會藥物臨床評價研究專業(yè)委員會副主任委員。衛(wèi)生部合理用藥專家委員會抗菌藥物專業(yè)組專家，為“上海領軍人才”、“上海市優(yōu)秀學科帶頭人”、“上海市醫(yī)學領軍人才”。擅長各類感染疾病特別是各類細菌及真菌感染的診斷治療，從事細菌耐藥性及耐藥機制研究。

2015年8月，國家衛(wèi)生和計劃生育委員會等3部委聯(lián)合頒布了《抗菌藥物臨床應用指導原則（2015年版）》（以下簡稱指導原則）。指導原則一經(jīng)頒布就引發(fā)了社會的廣泛關注。類似的情景讓人不覺陌生，2004年第一版《抗菌藥物臨床應用指導原則》發(fā)布，當時復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所（以下簡稱抗生素研究所）好幾位資深教授和中年學科骨干作為文件編寫組的組長及撰稿人員做了不少工作。3部委在指導原則頒布和具體落實的十多年里，又制定了一系列的文件和規(guī)定，編寫培訓教材，對各類醫(yī)藥人員進行培訓，對各級醫(yī)療機構臨床應用抗菌藥物作嚴格的監(jiān)管，全國醫(yī)療衛(wèi)生機構合理應用抗菌藥物的水平有了喜人的提高。人們不禁要問：一部關于抗菌藥臨床合理用藥及管理的專業(yè)法規(guī)，為何會受到如此多的關注和重視？王明貴教授給了我們一個令人深思的答案——細菌耐藥，不僅僅是中國的問題、也是全世界共同面臨的挑戰(zhàn)；不僅是醫(yī)學的問題、也是引人關注的社會問題。

細菌對抗菌藥的耐藥可以說是“道高一尺，魔高一丈”，隨著抗菌藥的大量使用，細菌耐藥性在全球范圍內(nèi)迅速上升。近年來，多重耐藥菌（MDR）、廣泛耐藥菌（XDR）、泛耐藥菌（PDR）的不斷出現(xiàn)，給全球公共衛(wèi)生領域和臨床醫(yī)學帶來巨大挑戰(zhàn)，甚至有人擔心無藥可用的“后抗生素時代”即將來臨。

跨越國界的難題

從全世界范圍看，中國細菌耐藥程度總體較高，然而，隨著抗菌藥管理各項措施的推行，這幾年我國臨床抗菌藥不合理使用現(xiàn)象明顯減少，某些細菌耐藥率出現(xiàn)了有所下降的可喜態(tài)勢。比如，對甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌（MRSA）檢出率從2005年的60%下降到目前約46%。細菌耐藥性問題近年也引起了歐美國家的關注，紛紛采取各種應對措施。

2013年，美國疾病預防控制中心（CDC）發(fā)布了《細菌耐藥威脅報告》，對美國的細菌耐藥問題進行全面描述，內(nèi)容包括美國面臨的細菌耐藥情況、對社會經(jīng)濟的影響、需要采取的應對策略等。報告指出，按照保守估計，美國每年有200萬人發(fā)生耐藥菌感染，導致2.3萬人死亡；細菌耐藥每年增加200億美元的醫(yī)療支出，因社會生產(chǎn)力喪失造成的損失更高達350億美元；更為嚴峻的是，部分耐藥菌感染幾乎沒有藥物可用。

2014年，世界衛(wèi)生組織(WHO) 對114個國家的數(shù)據(jù)分析匯總，發(fā)布細菌耐藥報告，該報告的前言部分提到每年細菌耐藥造成全球GDP下降1.4%～1.6%。助理總干事福田敬二強調(diào)，“細菌耐藥不僅發(fā)生于部分貧困國家，已經(jīng)蔓延至所有國家?！薄蟾骘@示，對治療革蘭陰性菌感染王牌藥物碳青霉烯類抗生素耐藥的肺炎克雷伯菌也呈全球性蔓延趨勢，這類耐藥菌幾乎沒有有效的抗菌藥可以選擇。福田警告稱，“如不采取措施，由(目前)可治愈的微不足道的感染病和傷口感染導致死亡的時代將來臨”。

2015年，美國政府公布一項為期5年的抗擊耐藥菌的國家行動計劃，計劃大幅削減抗菌藥不當使用，以應對“緊迫而嚴重的”的細菌耐藥威脅。這項計劃擬采取5個措施。首先，減緩耐藥的“超級細菌”的出現(xiàn)速度，預防耐藥菌感染的蔓延。具體目標包括：到2020年把門診患者的抗菌藥不當使用數(shù)量減少一半，住院患者的抗菌藥不當使用數(shù)量減少20%；全美50個州均設立州一級項目，監(jiān)控當?shù)刂匾亩嘀啬退幬⑸?；杜絕將重要的醫(yī)用抗菌藥濫用作為家禽、家畜的生長促進劑等。第二，加強“超級細菌”全國性監(jiān)測，向全國醫(yī)院和醫(yī)生提供抗菌藥耐藥性實時數(shù)據(jù)。第三，開發(fā)更好的“超級細菌”診斷工具。第四，加速研發(fā)新型抗菌藥、疫苗和其他療法。第五，加強有關國際合作，包括建立動物抗菌藥使用的全球數(shù)據(jù)庫、幫助中低收入國家應對抗菌藥耐藥性危機等。

2015年10月，國家主席習近平訪問英國期間，中英雙方確定了科技合作框架，在眾多合作項目中，細菌耐藥研究被列為醒目的第一條。在中國國家自然科學基金委員會（NSFC）與英國研究理事會（RCUK）的聯(lián)合發(fā)起及資助下，2015年11月下旬在上海舉辦了“抗菌藥物耐藥中英雙邊研討會”，來自中英雙方的70余位細菌耐藥研究領域的頂級專家參加會議，王明貴教授為中方會議主席。本次研討會旨在確定中英雙方未來抗菌藥物耐藥研究方向，制定雙邊合作研究項目指南，資助中英兩國在細菌耐藥的流行病學、形成機制、管理控制，以及動物和人類的耐藥關系及處理方面進行合作研究。根據(jù)會議研討成果編寫的《中英抗菌藥耐藥聯(lián)合研究項目指南》將于近期同時在NSFC及RCUK網(wǎng)站上公布。

超越學科的聯(lián)動

20世紀40年代，青霉素的發(fā)明拉開了人類與細菌賽跑的序幕，到了20世紀七八十年代，人類研發(fā)抗菌藥達到一個高峰。之后進入了“瓶頸期”，新抗菌藥越來越少，而細菌的耐藥性越來越強。王教授解釋說，目前中國用于臨床的抗菌藥有150余個品種，要研發(fā)出比現(xiàn)有抗菌藥更好的藥物并非易事，同時還要避免與現(xiàn)有抗菌藥的交叉耐藥，那就更加困難。在市場層面，研發(fā)一個新的抗菌藥要耗資10億美元，耗時10年以上，而有些新抗菌藥用于臨床后2年就產(chǎn)生耐藥性，風險大、回報低。

“可喜的是，最黑暗的時期已逐漸過去?！蓖踅淌趯θ祟惻c細菌的這場持久戰(zhàn)充滿信心，“近年來，很多制藥公司又重新開始研發(fā)新的抗菌藥，2015年初美國批準上市的一個新藥頭孢他啶/阿維巴坦，對2013年美國CDC細菌耐藥威脅報告中列為“緊急威脅”的碳青霉烯類耐藥腸桿菌科細菌有效。另外，近年來衛(wèi)生管理部門加強了對抗菌藥的管理，民眾的用藥理念也出現(xiàn)了潛移默化的改變。”“在尚無新藥可用的當下，我們能做的只有合理規(guī)范用藥，保護有限的資源?！蓖趺髻F教授對廣大民眾合理使用抗菌藥的宣教也做了許多工作，王教授認為，用藥并非越貴越好，對癥和規(guī)范應用是關鍵，這里的“對癥”是指針對病原菌，尤其應提倡根據(jù)藥敏試驗的結果選用抗菌藥物。

2015年全國“兩會”期間，全國人大代表、中國工程院院士、廣州呼吸疾病研究所所長鐘南山鄭重提案，目前我國畜牧業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)濫用抗菌藥現(xiàn)象普遍，是造成水體抗生素污染重要原因之一。排在前幾位的是磺胺類、喹諾酮和頭孢菌素，其中部分抗菌藥在珠江、黃浦江等地的檢出頻率高達100%。他表示，“長得又肥又大的魚，我是不吃的?！比欢?，目前畜牧業(yè)、水產(chǎn)養(yǎng)殖業(yè)使用抗菌藥處于“都能管、都不管”的局面，他呼吁由更高層部門來破解“多頭管理”的難題。

王明貴教授認為應對細菌耐藥已不單純是醫(yī)學問題，需要在國家層面制定耐藥控制的跨領域整體策略，建立統(tǒng)一的耐藥控制協(xié)調(diào)機制，加強醫(yī)療、畜牧養(yǎng)殖業(yè)抗菌藥物應用的監(jiān)督管理。

轉型中的感染科

1947年，戴自英教授赴英國留學，師從青霉素的發(fā)明者之一——弗洛里教授。學成歸國后，1963年他在華山醫(yī)院建立了全國第一個抗生素臨床研究室（抗生素研究所的前身）。從此，一家對中國抗感染領域產(chǎn)生深遠影響的臨床研究機構開始了輝煌的征程。作為華山醫(yī)院的一個傳統(tǒng)優(yōu)勢學科，抗生素研究所堅持以感染病診治為核心，與臨床藥理學、臨床微生物學及分子生物學交叉融合，成為研究所鮮明的學科特色。

“三十年河東，三十年河西”用這句話來描述幾十年來我國感染病領域的變遷非常合適，一些經(jīng)典的危害嚴重的傳染病如肝炎等已基本通過預防免疫及/或藥物治療得到較好的控制。與此同時，原認為容易處理的細菌感染卻因為細菌耐藥而成為新的棘手的臨床問題。我國的感染科與國際上的感染科有著本質的區(qū)別，許多醫(yī)院的感染科僅看肝炎，也稱肝病科。為適應感染病疾病譜的變化以及應對感染病面臨的新的挑戰(zhàn)，許多醫(yī)院建立了以收治細菌、真菌感染為主的賦予新含義的感染科。但在我國具備細菌真菌感染診治能力的專業(yè)人員嚴重缺乏，也未能很好擔負起抗菌藥管理及醫(yī)院感染防控的使命。

2015年8月，抗生素研究所積極參與組織、籌備的“細菌真菌感染診治培訓項目（培元計劃）”在上海拉開序幕?！芭嘣媱潯笔菄倚l(wèi)生計生委醫(yī)政醫(yī)管局基于我國大多數(shù)醫(yī)院的感染科缺少專門從事細菌真菌感染診治的醫(yī)師的現(xiàn)狀，委托醫(yī)院管理研究所組織的專業(yè)人才培訓項目。取義“固本培元”，旨在通過理論和臨床實踐培訓，培養(yǎng)一批具細菌真菌感染診治能力的中青年骨干，建立專業(yè)隊伍，以促進我國感染病診治及抗菌藥合理應用水平的提高。除了理論學習，學員還將在抗生素研究所、北京協(xié)和醫(yī)院、北京朝陽醫(yī)院、浙江大學邵逸夫醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院和中國醫(yī)大附一院首批6家在國內(nèi)細菌真菌感染診治領域具領先地位的基地參加臨床實踐3個月到1年。

王明貴教授覺得感染病學科的發(fā)展，需要轉變觀念，改變對感染學科的認識；更重要的是，要提高感染科醫(yī)師的臨床技能，夯實多專業(yè)理論基礎。一方面，對于新進入感染科的醫(yī)師，可以借鑒美國、香港的培訓模式，采用“住院醫(yī)師培訓+專科醫(yī)師培訓”的模式等，進行規(guī)范化培訓；另一方面，對于已經(jīng)在感染科工作的醫(yī)師，除了通過參加學習班、加強理論培訓外，還要從實踐中學習，在實踐中提高。所謂“看病”，主要強調(diào)在診治大量危重、復雜、難治的感染病病例中不斷提高硬功夫。

（2015-11-27）