何繼明 張 丹 劉躍華 徐文英 孟 強(qiáng) 王 通 李樂樂清華大學(xué)醫(yī)院管理研究院課題組

基于“替代用藥成本平衡”原則的藥物價(jià)值評(píng)估機(jī)制探索

何繼明 張 丹 劉躍華 徐文英 孟 強(qiáng) 王 通 李樂樂清華大學(xué)醫(yī)院管理研究院課題組

目的 我國(guó)PCI手術(shù)患者術(shù)后出血和圍術(shù)期病死的發(fā)生率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家，其重要因素可能與抗凝藥物的差異有關(guān)。國(guó)內(nèi)普遍采用肝素類抗凝藥物，而國(guó)際上普遍采用比伐蘆定。大量國(guó)際文獻(xiàn)表明，在PCI圍術(shù)期，與肝素等其他抗凝類藥物相比，比伐蘆定的抗凝效果不差，而不良反應(yīng)較少。PCI手術(shù)抗凝藥物采用比伐蘆定替代肝素，術(shù)后出血率、圍術(shù)期內(nèi)病死率、再發(fā)梗死率均可明顯減少，還可縮短住院時(shí)間、降低治療成本。然而，我國(guó)PCI手術(shù)醫(yī)師目前很少使用比伐蘆定抗凝，究其原因主要是比伐蘆定相對(duì)于肝素類抗凝藥物價(jià)格高較多。為減少我國(guó) PCI患者術(shù)后出血率、圍術(shù)期病死率，探討比伐蘆定替代肝素類抗凝藥物的成本-效益、評(píng)估其效用價(jià)值，理性選擇用藥對(duì)象等問題，具有重要意義。方法 基于我國(guó)醫(yī)保2010—2013年10 960例PCI患者臨床用藥及費(fèi)用信息數(shù)據(jù)，通過比較肝素抗凝與比伐蘆定抗凝的效用差異以及成本差異，進(jìn)行比伐蘆定的替代平衡價(jià)值探索。本研究數(shù)據(jù)顯示，10 960人次PCI住院總醫(yī)療費(fèi)為767 734 637元，次均（71 231±29 076）元。其中，發(fā)生術(shù)后大出血的300例患者住院總醫(yī)療費(fèi)為33 662 850元，占總樣本總住院費(fèi)用的4.38%，次均（112 209±722 761）元，剔除300例術(shù)后出血患者總醫(yī)療費(fèi)用后，未出血患者住院總醫(yī)療費(fèi)為734 071 787元，占總樣本總住院費(fèi)用的95.62%，次均（70 058± 25 951）元。比較單用肝素和比伐蘆定抗凝PCI患者，使用比伐蘆定患者平均年齡較大，平均住院時(shí)間較長(zhǎng)[（13.3±10.1）d對(duì)（11.4±5.6）d]，平均住院總費(fèi)用較低，其中，除去介入器材費(fèi)用后，日均費(fèi)用基本相當(dāng)（2 314元對(duì)2 403元），提示兩種抗凝藥物的價(jià)格差異不影響日均費(fèi)用，說明比伐蘆定與肝素類抗凝藥物的差異可與其他診療費(fèi)用的反向差異抵消。本研究將術(shù)后接受過一種或多種止血藥物治療，或者有輸血和血漿的患者納入大出血組，數(shù)據(jù)庫(kù)中最終得到 300例患者。根據(jù)大出血組患者的年齡、住院醫(yī)院級(jí)別、本次住院接受的支架數(shù)來配比對(duì)照組，且患者未使用過止血藥物治療、未輸血或輸血漿，最終入組614例患者。分組后，采用回顧性隊(duì)列研究和統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 大出血組與對(duì)照組在年齡、支架數(shù)量、醫(yī)院級(jí)別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大出血組平均住院時(shí)間（22.2 d）遠(yuǎn)高于對(duì)照組（11.7 d），大出血組患者的次均住院總費(fèi)用（11.2萬元）遠(yuǎn)高于對(duì)照組（6.9萬元），大出血組較對(duì)照組人次平均多開支43 332元（P＜0.01）。大出血組發(fā)生搶救的例數(shù)占比為31.3%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的9.6%。大出血組病死率為14.7%，也遠(yuǎn)高于對(duì)照組的1.1%。PCI術(shù)后死亡平均年齡為71.5歲，對(duì)每例死亡患者按質(zhì)量調(diào)整壽命年（QALY）方法折算經(jīng)濟(jì)損失。預(yù)期壽命按75歲計(jì)，每一QALY相當(dāng)于1個(gè)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，按發(fā)展中國(guó)家可接受每一QALY成本代價(jià)1倍GDP水平）計(jì)算，中國(guó)2013年的人均GDP為41 909元，PCI患者的效用系數(shù)假設(shè)為0.82。根據(jù)國(guó)外有關(guān)數(shù)據(jù)和本研究調(diào)查數(shù)據(jù)，結(jié)合數(shù)學(xué)推算，我國(guó)PCI手術(shù)發(fā)生術(shù)后出血屬于高風(fēng)險(xiǎn)組的約占PCI總?cè)藬?shù)的37.3%。結(jié)論 根據(jù)“替代用藥成本差異與平衡”模型估算，基于比伐蘆定減少術(shù)后大出血和手術(shù)當(dāng)次住院死亡兩項(xiàng)效用，如果我國(guó)醫(yī)院可以嚴(yán)格實(shí)行 PCI術(shù)前進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制度，規(guī)定在術(shù)后出血高風(fēng)險(xiǎn)患者群內(nèi)務(wù)必使用比伐蘆定，那么，其“替代用藥成本平衡”價(jià)值評(píng)估為3 163元。當(dāng)然，如果進(jìn)一步將縮短住院時(shí)間、減少再發(fā)心肌梗死等其他效同時(shí)用加，則“替代用藥成本平衡”價(jià)格可相應(yīng)的再提高。目前，國(guó)內(nèi)比伐蘆定的實(shí)際價(jià)格為每人次2 800元，如果針對(duì)術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)高的人群，選擇使用比伐蘆定抗凝，可獲得較好的成本-效益比。建議國(guó)內(nèi)PCI手術(shù)界學(xué)習(xí)國(guó)外慣例做法，明確指出PCI 手術(shù)務(wù)必進(jìn)行圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低制訂不同的抗凝策略，以發(fā)揮比伐蘆定和其他抗凝類藥物的各自優(yōu)勢(shì)，對(duì)評(píng)估為術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，優(yōu)先選擇比伐蘆定。由于研究數(shù)據(jù)有局限，本研究結(jié)果僅可作為抗凝藥物選擇的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的一種依據(jù)。替代醫(yī)療成本差異與平衡理論，可作為一些療效相當(dāng)，但不良發(fā)應(yīng)有差異的兩類替換藥物之間比較價(jià)值的定量計(jì)算方法。當(dāng)然，仿制藥品還需考慮與原研藥比較生物有效性。價(jià)值評(píng)估（估價(jià)）與定價(jià)既有關(guān)聯(lián)又存在一定差異，而銷售成交價(jià)、醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)還需另行考慮。通過臨床試

比伐蘆定；肝素；替代用藥成本平衡；藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)；藥物價(jià)值評(píng)估

我國(guó)是心血管疾病大國(guó)，PCI高速增長(zhǎng)。研究表明，我國(guó)PCI患者術(shù)后出血和圍術(shù)期病死的發(fā)生率明顯高于發(fā)達(dá)國(guó)家[1]。雖然PIC術(shù)后出血受多種因素的影響，包括疾病的類型及其嚴(yán)重程度、患者年齡以及伴隨疾病、手術(shù)所用器材種類、操作不當(dāng)或操作意外等，但最重要的原因之一是與圍術(shù)期抗凝治療有關(guān)。在我國(guó)，很少有醫(yī)師在PCI前對(duì)患者的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，不能對(duì)術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行準(zhǔn)確識(shí)別，難以針對(duì)性采取預(yù)防措施，在使用肝素抗凝和抗栓藥物治療過程中注重防止血栓形成，忽視術(shù)后出血，甚至可能誘發(fā)術(shù)后出血高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生出血事件。PCI術(shù)后出血對(duì)患者有較大的危害和風(fēng)險(xiǎn)，不僅增加了治療的復(fù)雜性，也直接影響患者的預(yù)后，甚至造成不良后果，嚴(yán)重威脅患者的生命安全。

目前，國(guó)內(nèi) PCI中抗凝治療幾乎都是使用肝素類抗凝藥物為主藥的組合抗栓藥。研究表明，此類藥物的術(shù)后出血率達(dá)44.9%，其中，大出血率為2.7%，高于國(guó)外平均水平（2%）的35%[2]。在發(fā)達(dá)國(guó)家PCI中約有80%的抗凝藥物首選為比伐蘆定。事實(shí)上，國(guó)內(nèi)外大量對(duì)照試驗(yàn)研究表明比伐蘆定是肝素安全有效的替代藥物，雖然 PCI肝素類抗凝出現(xiàn)術(shù)后出血、圍術(shù)期病死、再發(fā)心肌梗死等不良反應(yīng)的發(fā)生率都不高；但是，一旦發(fā)生術(shù)后大出血，患者的損傷會(huì)非常嚴(yán)重，需要進(jìn)行成本很高的對(duì)癥治療，耗費(fèi)相當(dāng)高額的費(fèi)用，還會(huì)增加病死率，給患者家庭和社會(huì)造成難以彌補(bǔ)的損失。而比伐蘆定與肝素等其他抗凝類藥物相比，抗凝效果好，不良反應(yīng)明顯減少，患者出現(xiàn)術(shù)后大出血、圍術(shù)期并死、再發(fā)心肌梗死等發(fā)生率相應(yīng)降低，并能縮短住院時(shí)間，優(yōu)化抗凝藥物的成本-效益比，從總體上降低治療成本[3-4]，實(shí)際上可減少醫(yī)?；鹣鄳?yīng)支出。

通過訪談?wù){(diào)查發(fā)現(xiàn)，雖然比伐蘆定比肝素類抗凝藥物具有更多的優(yōu)勢(shì)，但是在國(guó)內(nèi)醫(yī)師只對(duì)肝素過敏的患者使用比伐蘆定，而PCI抗凝使用比伐蘆定的比例僅 1%左右。其主要原因是比伐蘆定的價(jià)格比肝素類抗凝藥物高出很多（就肝素的單價(jià)與比伐蘆定比較，前者為后者的幾十分之一；但是，肝素類抗凝藥物含肝素和小分子肝素等聯(lián)合抗凝藥，合計(jì)費(fèi)用每人次600元左右，而比伐蘆定次均費(fèi)用平均2 900～5 800元左右，后者只為前者5～10倍）。另外，我國(guó)醫(yī)療機(jī)構(gòu)缺少對(duì)PCI術(shù)前進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，PCI醫(yī)師優(yōu)先關(guān)注術(shù)中抗凝，忽略術(shù)后出血，抗凝藥物方案比較簡(jiǎn)單；很多醫(yī)院未采購(gòu)比伐蘆定，醫(yī)師在沒有比伐蘆定可供選擇的基礎(chǔ)上，對(duì)于是否進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，均不會(huì)改變抗凝藥物的選擇。

本研究通過建立“替代用藥成本差異與平衡”數(shù)學(xué)模型，參考國(guó)內(nèi)外相關(guān)臨床試驗(yàn)及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究文獻(xiàn)資料，結(jié)合相關(guān)醫(yī)保數(shù)據(jù)，探討比伐蘆定替代肝素類抗凝藥物的成本-效益、合理價(jià)值評(píng)估及其覆蓋范圍等問題，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)在醫(yī)?；饘?duì) PCI抗凝費(fèi)用支出不增加的條件下醫(yī)藥新技術(shù)能得到推廣應(yīng)用，醫(yī)療服務(wù)質(zhì)量更可靠，出血事件風(fēng)險(xiǎn)更低，患者預(yù)后效果更佳，使醫(yī)師和患者真正得到幫助。

1 資料來源

本研究從支付者角度出發(fā)，基于我國(guó)各地醫(yī)保2010—2013年P(guān)CI住院患者臨床用藥及費(fèi)用信息的分層抽樣數(shù)據(jù)，以北方某一線城市PCI介入患者為研究對(duì)象，收集期間符合納入標(biāo)準(zhǔn)的 PCI患者 10 960例，并分為比伐蘆定組和肝素組、術(shù)后出血組和對(duì)照組，分別進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)與分析。

2 “替代用藥成本差異與平衡”的數(shù)學(xué)模型

國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)缺乏療效跟蹤信息，難以按常規(guī)進(jìn)行兩藥之間成本-效益比較。因此，本研究在醫(yī)?；饘?shí)現(xiàn)替代成本平衡費(fèi)用的前提下，提出了“替代用藥成本差異與平衡”的創(chuàng)新數(shù)學(xué)模型，在比伐蘆定替代肝素在醫(yī)療費(fèi)用成本平衡的基礎(chǔ)上對(duì)其價(jià)值評(píng)估進(jìn)行探討。采用替換用藥模型的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)基本原理為，如果兩藥療效基本一致，但是，不良反應(yīng)存在差異，大出血和病死等風(fēng)險(xiǎn)事件發(fā)生率有所不同，相應(yīng)消耗不同的診療成本和生命價(jià)值損失。本研究把替代藥與被替代藥之間大出血和病死等風(fēng)險(xiǎn)事件的發(fā)生率增量作為藥物效用項(xiàng)目，對(duì)關(guān)聯(lián)其相應(yīng)消耗的診療成本和生命價(jià)值的損失進(jìn)行比較，基于平衡替換原則，將效用差異量化為貨幣數(shù)額。須強(qiáng)調(diào)的是，本研究總樣本替代治療和成本直接置換，簡(jiǎn)單推算經(jīng)濟(jì)平衡成本，暫未考慮臨床效果變化產(chǎn)生的非經(jīng)濟(jì)收益（患者痛苦、勞動(dòng)力損失和社會(huì)成本等）?！疤娲盟幊杀静町惻c平衡”的數(shù)學(xué)計(jì)算模型具體見下：

標(biāo)的：某疾病群體、某時(shí)間短段、全部就診、診治該疾病的相關(guān)醫(yī)藥費(fèi)用；

假設(shè)：在特定時(shí)間段內(nèi)，某組療效相當(dāng)，互為

競(jìng)品的兩種藥物，α為替換藥物，β為被替換藥物；患者總數(shù)量（N），擬用 α藥患者人數(shù) Nα，擬用 β藥患者為Nβ

那么：N=Nα+Nβ

又假設(shè)：藥物單價(jià)（P），α藥單價(jià)為Pα，β藥單價(jià)為Pβ；單例全療程用平均藥量（L），α藥人次用量Lα，β藥人次用量Lβ；

那么：某個(gè)特定醫(yī)保統(tǒng)籌地區(qū)，特定時(shí)期，特定病種，平均人次用藥成本（C）與單價(jià)、單次用量成正比

再假設(shè)：使用α藥對(duì)應(yīng)輔助藥物成本為Fα，使用β藥對(duì)應(yīng)輔助藥物成本為Fβ

那么：該種疾病“人均用藥總體成本增量”（?C）由使用的兩主藥成本之差與兩輔藥成本之差決定，主藥成本的變化－輔藥成本的變化=替代用藥導(dǎo)致的用藥成本變化。

替代用藥導(dǎo)致用藥總體成本增量（∑?C），取決于同組競(jìng)品藥物用藥總體成本之間的差異。在本研究中，比伐蘆定替代肝素導(dǎo)致抗凝藥物成本增加，而同時(shí)會(huì)使輔藥（止血藥物和輸血等治療大出血費(fèi)用的減少）的成本減少。

所以，在滿足∑?C=0，即替代成本平衡時(shí)，則有：

實(shí)際情況中，當(dāng)?C≠0，即替代成本不平衡時(shí)，有以下兩種情況：

情形一：∑?C＞0

因?yàn)楣剑?）中Nα、Pα、Lα、Nβ、Pβ、Lβ、Nβ、Fβ、Nα、Fα都是正數(shù)，所以，不等式的兩邊同時(shí)加上、減去、乘以或除以其中一個(gè)指標(biāo)都不改變不等式方向：

當(dāng)Nβ、Pβ、Lβ、Fβ越大時(shí)，Pα越大；Nα、Fα、Lα越大時(shí)，Pα越小。

當(dāng)Nβ、Pβ、Lβ、Fβ越大時(shí)，Nα越大；Pα、Fα、Lα越大時(shí)，Nα越小。

就特定的替換藥物和被替換藥物而言，意味著N、Pβ、Lβ、Fβ、Fα、Lα都是常數(shù)，可用 R表示，只有Nβ、Pα、Nα是變量，且Nβ+Nα=N。于是，公式（9）可簡(jiǎn)化為：

由此可認(rèn)為，Pα與Nα成反比，與Nβ成正比；

情形二：在滿足∑?C＜0

則有：Nα（PαLα+Fα）＜Nβ（PβLβ+Fβ）

具體來說，由于療效相當(dāng)互為競(jìng)品的同類不同種藥物可能有不同不良發(fā)應(yīng)和（或）后遺癥，也就可能基于減少（或增加）某些不良事件的發(fā)生，而減少（或增加）原來常規(guī)使用的某些診療措施或輔助用藥。例如，比伐蘆定較肝素更少繼發(fā)術(shù)后出血，可減少使用止血藥物和輸血治療，因此，在替換用某主藥時(shí)，針對(duì)不良發(fā)應(yīng)和（或）后遺癥的輔助藥物或治療措施的費(fèi)用成本也就減少（或增加）。

3 理論模型應(yīng)用比伐蘆定合理價(jià)值評(píng)估的分析結(jié)果

3.1 PCI患者的直接醫(yī)療費(fèi)用情況 10 960人次PCI住院總醫(yī)療費(fèi)位767 734 637元，次均71 231元。其中，300例術(shù)后大出血患者住院總醫(yī)療費(fèi)為33 662 850元，占總樣本總住院費(fèi)用的4.38%，次均112 209元，剔除300例術(shù)后出血患者費(fèi)用，術(shù)后未出血患者住院總醫(yī)療費(fèi)為734 071 787元，占總樣本總住院費(fèi)用的95.62%，次均70 058元。

由于比伐蘆定樣本較少，且為單用或 2藥聯(lián)用，年齡、支架數(shù)量與肝素組全樣本差異較大，為了排除其他偏倚因素，本研究根據(jù)患者年齡、聯(lián)用抗凝、支架數(shù)量隨機(jī)選取肝素對(duì)照組。比伐蘆定組的平均年齡、支架均數(shù)、介入器材費(fèi)方面與肝素組

相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然比伐蘆定組總費(fèi)用與對(duì)照組略高，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。比較單用肝素和比伐蘆定抗凝PCI患者，使用比伐蘆定患者年齡遠(yuǎn)大于使用肝素患者，住院時(shí)間長(zhǎng)于肝素組（13.3 d對(duì)11.4 d），植入支架數(shù)量小于肝素組。比較總費(fèi)用，比伐蘆定組卻低于肝素組；比較除去介入器材后的其他費(fèi)用，肝素組為27 504元，比伐蘆定組為30 742元?？紤]到比伐蘆定的價(jià)格遠(yuǎn)高于肝素（2 900元對(duì)600元），但二者除去器械費(fèi)后的日均費(fèi)用基本相當(dāng)（2 314元對(duì)2 403元）；提示兩種抗凝藥物的成本差異不影響日均費(fèi)用，說明比伐蘆定與肝素類抗凝藥物的差異可與其他診療費(fèi)用的反向差異抵消。

本研究將術(shù)后接受過一種或多種止血藥品治療，或者有輸血和血漿的患者納入大出血組，數(shù)據(jù)庫(kù)中最終得到 300例患者。根據(jù)大出血組患者的年齡、住院醫(yī)院級(jí)別、本次住院接受的支架數(shù)量來配比對(duì)照組，且患者未使用過止血藥物治療、未輸血或輸血漿，最終入組 614例患者。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，大出血組與對(duì)照組患者在年齡、支架數(shù)量、醫(yī)院級(jí)別方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但大出血組何在的平均住院時(shí)間（22.2 d）遠(yuǎn)高于對(duì)照組（11.7 d），大出血組人均總費(fèi)用（11.2萬元）遠(yuǎn)高于對(duì)照組（6.9萬元），大出血組較對(duì)照組人次平均多開支43 332元（P＜0.01）。大出血組發(fā)生搶救31.3%，遠(yuǎn)高于對(duì)照組的9.6%。大出血組病死率為14.7%，也遠(yuǎn)高于對(duì)照組1.1%。

3.2 我國(guó) PCI人群發(fā)生術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 國(guó)際研究表明，不同個(gè)體特點(diǎn)的患者，PCI術(shù)后出血發(fā)生率也不相同。按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)將 PCI手術(shù)患者出現(xiàn)術(shù)后出血的風(fēng)險(xiǎn)程度分為高、中、低 3個(gè)等級(jí)，通常由醫(yī)師在手術(shù)前按 9個(gè)危險(xiǎn)因素對(duì)患者的情況進(jìn)行評(píng)分，再根據(jù)每例患者的得分劃分風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，即18分以上為高風(fēng)險(xiǎn)群體（H組），17～18分為中等風(fēng)險(xiǎn)群體（M組），17分以下為低風(fēng)險(xiǎn)群體（L組）。國(guó)外數(shù)據(jù)顯示，高、中、低風(fēng)險(xiǎn)組采用不同抗凝治療后術(shù)后大出血發(fā)生率存在一定差異，而采用肝素類藥物抗凝治療，高、中、低風(fēng)險(xiǎn)組術(shù)后大出血發(fā)生率依次為5.08%、1.77%和0.63%[5]。

同時(shí)，不同國(guó)家或地區(qū)的PCI患者中總體術(shù)后大出血事件的高、中和低風(fēng)險(xiǎn)組人員構(gòu)成比是有差異的。針對(duì)不同程度風(fēng)險(xiǎn)，醫(yī)師在診療過程中要采取不同的預(yù)防性措施，比如：針對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)組患者可以使用比伐蘆定，在抗凝的同時(shí)又不至于有過高的出血風(fēng)險(xiǎn)。

至于我國(guó)PCI患者群的術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)是否也可分為高、中、低3組，各組的大出血發(fā)生率實(shí)際是多少？還有待進(jìn)一步專題研究。

本研究采用數(shù)學(xué)原理方法，根據(jù)樣本數(shù)據(jù)，對(duì)我國(guó)PCI人群發(fā)生術(shù)后出血的高風(fēng)險(xiǎn)人群在PCI總體中的占比進(jìn)行估算。

在醫(yī)師未對(duì)10 960人次PCI患者術(shù)前進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的限制下，假設(shè)高、中、低風(fēng)險(xiǎn)群的構(gòu)成比為H%、M%和L%

所以，46.5%＞H%＞28.1%，取中間值為37.3%，作為本研究估算的我國(guó)PCI手術(shù)人群發(fā)生術(shù)后出血的高風(fēng)險(xiǎn)人群約占PCI總?cè)藬?shù)的占比。

3.3 根據(jù)“替代用藥成本差異與平衡”模型評(píng)估比伐蘆的應(yīng)用價(jià)值 根據(jù)所建立的“替代用藥成本差異與平衡”模型，按樣本平均次均費(fèi)用為參照推算，300例大出血患者住院總費(fèi)用總共凈增量為12 999 600元，占總樣本總住院費(fèi)用的1.693%。每例大出血患者當(dāng)次住院醫(yī)療費(fèi)平均凈增加43 332元。反之，假如10 960例患者全部采用比伐蘆定進(jìn)行治療，則術(shù)后大出血患者人數(shù)將減少54.3%（163人次），相當(dāng)于可減少專門治療出血的增量醫(yī)療費(fèi)用7 058 783元（43 332×300×54.3%=7 058 783元，相當(dāng)于10 960例患者平均每例644元）。如果用減少術(shù)后大出血所節(jié)省的費(fèi)用（按每例 644元計(jì)）加上原來用于購(gòu)買肝素類抗凝藥物的費(fèi)用（按每例600元計(jì)），合計(jì)平均每例1 244元，替換為購(gòu)買比伐蘆定，并不增加10 960人次PCI患者住院費(fèi)用總額。

就是說，如果將PCI抗凝全部改用比伐蘆定替

代肝素，那么，單純從減少術(shù)后大出血54.3%對(duì)應(yīng)的經(jīng)濟(jì)效益考慮，在比伐蘆定的價(jià)格為1 244元左右，可以實(shí)現(xiàn)抗凝藥物的替代成本平衡。

3.4 從綜合減少術(shù)后大出血率和病死率的效用推算比伐蘆定的“替代用藥成本平衡”價(jià)格（或根據(jù)防控負(fù)面效果效益推算的比伐蘆價(jià)值評(píng)估） 如果簡(jiǎn)單從PCI當(dāng)次的醫(yī)療成本-效益來看，比伐蘆定替換肝素類抗凝，一是可以減少大出血發(fā)生率，減少醫(yī)保成本；二是可以減少病死率，增加患者利益；三是可以縮短住院時(shí)間，節(jié)約醫(yī)療成本；以上三項(xiàng)均是比伐蘆定防控負(fù)效用的效益，可以用減少負(fù)效用（出血、病死）來代表獲得正向效果（抗凝），如果可以量化，應(yīng)計(jì)入綜合成本中。

關(guān)于縮短住院時(shí)間效益，因?yàn)樽≡簳r(shí)間的增加與術(shù)后大出血密切相關(guān)，與死亡事件無明顯關(guān)聯(lián)，所以在大出血相關(guān)的住院醫(yī)療費(fèi)增量中，已體現(xiàn)了住院時(shí)間延長(zhǎng)造成的影響，使用比伐蘆定替換肝素類抗凝可以縮短住院時(shí)間所獲得的住院醫(yī)療費(fèi)用減少也在術(shù)后大出血的減少中有所體現(xiàn)。因此，本研究不再另行計(jì)算比伐蘆定縮短住院時(shí)間的效益。至于其社會(huì)效益，可作為使用比伐蘆定的正外部性，不加以量化計(jì)算。

3.4.1 從減少術(shù)后大出血率的效益推算：價(jià)格、使用數(shù)量與出血率的數(shù)學(xué)關(guān)系 假設(shè)：比伐蘆定單價(jià)Ph，使用數(shù)量L，使用率K。

如果每例患者PCI前醫(yī)師不能常規(guī)進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，本研究只能基于所有患者PCI后出血發(fā)生率都取總體平均值2.7%，在醫(yī)?；饘?shí)現(xiàn)替代成本平衡費(fèi)用為前提，可建立價(jià)格差、使用量、群體使用率（K）之間的數(shù)學(xué)關(guān)系為：

（注：PCI手術(shù)后出血發(fā)生率都取總體平均值 2.7%為近似值，理論計(jì)算與實(shí)際數(shù)據(jù)稍有差異，Ph結(jié)果1245與1235非常接近，可視為理論推算值與實(shí)際發(fā)生數(shù)相當(dāng)）

如果每例患者PCI前醫(yī)師能常規(guī)進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，要求對(duì)術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)人群必須使用比伐蘆定，手術(shù)后大出血發(fā)生率為5.08%，高風(fēng)險(xiǎn)人群群體使用率100%。

可見，單純從減少大出血人群的大出血發(fā)生率相應(yīng)免除治療出血費(fèi)用等額換算為購(gòu)買比法蘆定抗凝藥物費(fèi)用的角度計(jì)算，價(jià)格平衡點(diǎn)為每人次1795元，前提是術(shù)前可用特殊方法將高風(fēng)險(xiǎn)人群標(biāo)示出來，并使用比伐蘆定，而被標(biāo)示為出血高風(fēng)險(xiǎn)的總?cè)藬?shù)也應(yīng)該是一個(gè)定數(shù)。另外，還需考慮減少死亡等效果帶來的效益。

3.4.2 從減少病死率的效益推算：價(jià)格、使用數(shù)量與死亡率變化的數(shù)學(xué)關(guān)系 假設(shè)：比伐蘆定單價(jià)Pm、使用數(shù)量L，使用率K，術(shù)后病死率為S。

本研究數(shù)據(jù)顯示，PCI術(shù)后死亡平均年齡為71.5歲，對(duì)每例死亡患者按質(zhì)量調(diào)整壽命年 Q（QALY）方法折算經(jīng)濟(jì)損失。預(yù)期壽命按75歲計(jì)，每一QALY相當(dāng)于1個(gè)國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP，發(fā)達(dá)國(guó)家按每一QALY成本代價(jià)2倍GDP水平，發(fā)展中國(guó)家可接受每1 QALY成本代價(jià)1倍GDP水平）計(jì)算，中國(guó)2013年的人均GDP為41 909元，PCI患者的效用系數(shù)假設(shè)為Q0，那么

3.4.2.1 全覆蓋PCI手術(shù)人群 如果每例患者PCI術(shù)前醫(yī)師不能常規(guī)進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，就只能基于覆蓋所有PCI患者。當(dāng)前幾乎全部使用肝素抗凝的PCI在院病死率為1.1%[6]，按2012年美國(guó)發(fā)表的一項(xiàng)關(guān)于45萬住院PCI患者從2004年至2008年的大型可觀測(cè)數(shù)據(jù)庫(kù)的跟蹤回顧性研究，wise等[7]研究結(jié)果表明，比伐盧定相關(guān)方案與其他方案比較可降低 41%的死亡相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)度來推算減少幅度，S將降至0.65%。

這意味著可對(duì)應(yīng)減少死亡患者占全部PCI住院人群的0.45%，相當(dāng)于每人次PCI因使用比伐蘆定抗凝可減少死亡對(duì)應(yīng)的經(jīng)濟(jì)損失為?Q1，則

PCI手術(shù)后患者生命質(zhì)量可以接近手術(shù)前健康狀況，心血管疾病患者治療效用指數(shù)為 0.7～0.9，取中間數(shù)為PCI后患者效用系數(shù)Q0=0.82，則：

3.4.2.1 比伐蘆定抗凝全覆蓋評(píng)估為術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)人群 如果每例患者PCI術(shù)前醫(yī)師能進(jìn)行常規(guī)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)本研究調(diào)查數(shù)據(jù)，高風(fēng)險(xiǎn)人群使用肝素類抗凝藥物發(fā)生術(shù)后，5.08%的患者會(huì)發(fā)生大出血，而發(fā)生了大出血的患者群在院病死率為14.7%。在改為術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)人群一律使用比伐蘆定后，由于比伐蘆定相關(guān)方案與肝素抗凝方案相比可降41%的死亡相對(duì)危險(xiǎn)度，推算可得，使用比伐蘆定術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)人群在院病死率將從14.7%降至 8.67%。那么，比伐蘆定抗凝全覆蓋評(píng)估為術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)人群（不是全體PCI人群）時(shí)，單純從減少病死率的角度來看，可等額換算為購(gòu)買比伐蘆定的平衡價(jià)值為：

3.4.3 比伐蘆定的綜合“替代成本平衡”價(jià)格

3.4.3.1 如果每例患者 PCI術(shù)前醫(yī)師不能進(jìn)行常規(guī)術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，那么基于理論對(duì)所有 PCI

采取比伐蘆定抗凝減少術(shù)后出血率和病死率的前提下，組合公式（18）與（20），價(jià)格與覆蓋率的數(shù)學(xué)關(guān)系：

假如比伐蘆定覆蓋PCI 100%時(shí)，其合理的替代成本平衡價(jià)格為次均1 777元及以上。

3.4.3.2 如果只覆蓋術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)人群（特定群體人數(shù)是常數(shù)，本研究推算該值為37.3%），可以使術(shù)后大出血率和病死率下降，僅對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)人群有覆蓋的前提下，綜合術(shù)后大出血率和病死率減少所獲得的總收益，比伐蘆定替代成本平衡價(jià)格為P'元/次，那么

4 結(jié)論

創(chuàng)新研制的“替代用藥成本差異與平衡”的數(shù)學(xué)計(jì)算模型，是以醫(yī)?；饘?shí)現(xiàn)替代成本平衡費(fèi)用為前提，其基本原理是由于療效相當(dāng)互為競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)品的同類不同品種藥物可能有不同不良反應(yīng)和（或）后遺癥。

本研究數(shù)據(jù)顯示，PCI術(shù)后死亡平均年齡為71.5歲，對(duì)每例死亡患者按QALY方法折算經(jīng)濟(jì)損失。預(yù)期壽命按75歲計(jì)，中國(guó) 2013年的人均GDP為41 909元，PCI患者的效用系數(shù)假設(shè)為0.82，根據(jù)“替代用藥成本差異與平衡”模型估算，基于比伐蘆定減少術(shù)后大出血和減少手術(shù)當(dāng)次住院死亡兩項(xiàng)效用，如果我國(guó)醫(yī)院可以嚴(yán)格實(shí)行PCI術(shù)前進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估制度，規(guī)定在術(shù)后出血高風(fēng)險(xiǎn)患者群內(nèi)務(wù)必使用比伐蘆定，那么，其“替代用藥成本平衡”價(jià)值評(píng)估為3 163元。當(dāng)然，如果進(jìn)一步將縮短住院時(shí)間、減少再發(fā)心肌梗死等其他效同時(shí)用加，則“替代用藥成本平衡”價(jià)格可相應(yīng)地再提高。目前，國(guó)內(nèi)比伐蘆定的實(shí)際價(jià)格為每人次2 800元，如果針對(duì)術(shù)后大出血風(fēng)險(xiǎn)高的人群，選擇使用比伐蘆定抗凝，可獲得較好的成本-效益比。建議國(guó)內(nèi)PCI界學(xué)習(xí)國(guó)外慣例做法，明確指引PCI務(wù)必進(jìn)行圍術(shù)期出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低制訂不同的抗凝策略，以發(fā)揮比伐蘆定和其他抗凝類藥物的各自優(yōu)勢(shì)，對(duì)評(píng)估為術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，優(yōu)先選擇比伐蘆定。

由于研究數(shù)據(jù)有局限，本研究結(jié)果僅可作為抗凝藥物選擇的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面的一種依據(jù)。替代醫(yī)療成本差異與平衡理論，可作為一些療效相當(dāng)，但不良發(fā)應(yīng)有差異的兩類替換藥物之間比較價(jià)值的定量計(jì)算方法。當(dāng)然，仿制藥品還需考慮與原研藥比較生物有效性。價(jià)值評(píng)估（估價(jià)）與定價(jià)既有關(guān)聯(lián)又存在一定差異，而銷售成交價(jià)、醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)還需另行考慮。

通過臨床試驗(yàn)、臨床驗(yàn)證確認(rèn)藥物效用是價(jià)值評(píng)估的基礎(chǔ)和前提，對(duì)藥物效用進(jìn)行價(jià)值定量評(píng)估，可作為價(jià)格談判的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，也可作為醫(yī)保目錄遴選、醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)確定以及醫(yī)?；鹩绊戭A(yù)測(cè)的科學(xué)依據(jù)。

在發(fā)達(dá)國(guó)家，PCI圍術(shù)期的診療規(guī)范是明確嚴(yán)格和高度統(tǒng)一的，術(shù)前務(wù)必進(jìn)行術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)高低制訂不同的抗凝血策略。我國(guó)的PCI高速增長(zhǎng)，但很少有醫(yī)師在PCI前對(duì)患者的術(shù)后出血風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，不能對(duì)術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)患者準(zhǔn)確識(shí)別，忽視術(shù)后出血的發(fā)生，甚至可能誘發(fā)術(shù)后出血高風(fēng)險(xiǎn)患者發(fā)生出血事件。因此，我國(guó)應(yīng)規(guī)范醫(yī)師PCI術(shù)前進(jìn)行術(shù)后風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)程度制定不同的抗凝血策略，以發(fā)揮比伐蘆定和其他抗凝類藥物的優(yōu)勢(shì)。尤其對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)患者，首選或必須使用比伐蘆定抗凝，以降低術(shù)后出血發(fā)生率，降低PCI圍術(shù)期病死率，縮短住院時(shí)間，減少再發(fā)心肌梗死，節(jié)約PCI手術(shù)住院總費(fèi)用。

本研究的局限性和有待改善的研究?jī)?nèi)容：首先，本研究使用的費(fèi)用數(shù)據(jù)庫(kù)來源于我國(guó)部分地區(qū)自主抽樣上報(bào)的醫(yī)保住院結(jié)算費(fèi)用數(shù)據(jù)庫(kù)，因此鑒于各地經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平不同，基于該數(shù)據(jù)庫(kù)的分析結(jié)果是否可以直接用推算全國(guó)的情況有待探討。其次，本研究數(shù)據(jù)是橫斷面的抽樣數(shù)據(jù)，缺乏長(zhǎng)期跟蹤的記錄。因此，本研究一定程度上低估了PCI術(shù)后出血帶來的損失。最后，缺少國(guó)外資料的抗凝效果有關(guān)數(shù)據(jù)指標(biāo)，應(yīng)結(jié)合國(guó)內(nèi)的抗凝止血費(fèi)用成本等，進(jìn)行理論推算來評(píng)價(jià)兩種抗凝選擇的成本-效益，但在收集數(shù)據(jù)方面存在困難。另外，PCI圍術(shù)期屬于出院后發(fā)生的醫(yī)療成本-效益問題還需補(bǔ)充研究，包括30 d內(nèi)死亡、半年內(nèi)心肌梗死、急診血管再通等終點(diǎn)事件的發(fā)生率，都可能與在院PCI當(dāng)次是否發(fā)生大出血有一定關(guān)系，與所使用的抗凝藥物有一定關(guān)系，需要后續(xù)進(jìn)行前瞻性試驗(yàn)研究。另外，我國(guó)各地區(qū) PCI患者群屬于術(shù)后大出血高風(fēng)險(xiǎn)的比例（H），都有待進(jìn)行試驗(yàn)研究。本研究的數(shù)學(xué)模型，多處采用了不等式推導(dǎo)和數(shù)理邏輯運(yùn)算，一些重要參數(shù)基于引用國(guó)外數(shù)據(jù)或推導(dǎo)值，應(yīng)用時(shí)存在一定的局限性。

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R95

A

1673-5846(2015)06-0019-07

清華大學(xué)醫(yī)院管理研究院，北京 100084

何繼明，清華大學(xué)醫(yī)院管理研究院，中國(guó)醫(yī)療服務(wù)治理研究中心副主任。E-mail：H68891579@163.com

驗(yàn)、臨床驗(yàn)證確認(rèn)藥物效用是價(jià)值評(píng)估的基礎(chǔ)和前提，對(duì)藥物效用進(jìn)行價(jià)值定量評(píng)估，可作為價(jià)格談判的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)，也可作為醫(yī)保目錄遴選、醫(yī)保支付標(biāo)準(zhǔn)確定以及醫(yī)保基金影響預(yù)測(cè)的科學(xué)依據(jù)。