葉筱穎　石慶之

1　江西省上饒市人民醫(yī)院　333000；　2　南昌大學(xué)二附院

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(PGIL)的診斷進(jìn)展

葉筱穎1石慶之2

1江西省上饒市人民醫(yī)院333000；2南昌大學(xué)二附院

摘要原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(Primary gastrointestinal lymphoma，PGIL)是最常見的胃腸淋巴瘤，大多為B細(xì)胞起源，只有很少的一部分(4% ～ 6%)是T 細(xì)胞起源。常見病因包括器官移植后免疫抑制、炎癥性腸道疾病、HIV感染、慢性腹瀉病、幽門螺桿菌感染等。PGIL是按照1961 年由Dawson教授提出的標(biāo)準(zhǔn):(1)肝脾正常；(2)胸片沒有出現(xiàn)縱隔淋巴結(jié)腫大的現(xiàn)象；(3)患者在首次就診時(shí)，全身表淺淋巴結(jié)沒有出現(xiàn)腫大的情況，且白細(xì)胞分類及總數(shù)正常;(4)對(duì)患者剖腹探查時(shí)，只發(fā)現(xiàn)少數(shù)腸系膜淋巴結(jié)(病變腸管鄰近)受累或者以腸管病變?yōu)橹?。既往?duì)于PGIL的認(rèn)識(shí)不多以及臨床表現(xiàn)無特異性，輔助檢查等技術(shù)限制的原因，早期診斷PGIL難度較大，很容易被漏診或者誤診。

關(guān)鍵詞原發(fā)性胃腸道淋巴瘤基因異常染色體內(nèi)鏡檢查

原發(fā)性胃腸道淋巴瘤是最常見的胃腸道淋巴瘤。其臨床表現(xiàn)缺乏特異性，誤診率極高，現(xiàn)筆者作一綜述，系統(tǒng)分析其診斷方法，旨在降低誤診率。

1基因的研究

由于對(duì)原發(fā)性胃腸道淋巴瘤(PGIL)進(jìn)行免疫組化+形態(tài)學(xué)的診斷，可以將該類疾病的診斷率提高到70%~95%，而其余5%~30%很難診斷。而國外研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)于這些難以診斷的病例采用分子檢測卻能夠有較好地診斷意義。1987年開始基因診斷在淋巴瘤中開始逐漸起著重要的作用， 2001年世界衛(wèi)生組織(WHO)在病理組織學(xué)的基礎(chǔ)上，結(jié)合基因分析、免疫組化診斷淋巴瘤的方案就將這一發(fā)展趨勢淋漓盡致地體現(xiàn)了出來。原發(fā)性胃腸道淋巴瘤的種類繁多,同時(shí)它們的惡性程度也具有較大的差異。目前在淋巴瘤惡性程度判斷時(shí)，免疫表型為常用的考量因素，但是對(duì)于PGIL而言，卻有例外，即使PGIL的免疫表型相同，但是也可能出現(xiàn)完全截然不同的預(yù)后。淋巴瘤在制定化療方案時(shí)主要依據(jù)腫瘤惡性程度，這也導(dǎo)致PGIL治療時(shí)往往存在很大的盲目性，目前國內(nèi)外許多醫(yī)療機(jī)構(gòu)沒有統(tǒng)一的治療PGIL的方案和流程。 2012年美國衛(wèi)生署研究表明，90%以上 NHL患者都存在著基因異常的問題，基因異常在結(jié)性B-NHL的分子分型、預(yù)后評(píng)價(jià)、發(fā)展、發(fā)生等方面都會(huì)有重要意義。而絕大多數(shù)的PGIL都屬于B-NHL。PGIL基因異常主要包括染色體畸變、基因缺失和基因突變等，對(duì)于一系列的生命基本活動(dòng)，如細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)、凋亡、分化、增殖等都會(huì)造成影響。

有研究報(bào)道表明，IGH克隆性基因重排沒有在良性淋巴結(jié)反應(yīng)性增生和結(jié)性T-NHL中出現(xiàn)過。而在良性淋巴結(jié)反應(yīng)性增生和結(jié)性T-NHL之間，TCR基因重排檢出率存在著較大的差異性，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這充分表明，在確定T-NHL的克隆性時(shí)，TCR基因引物具有較為重要的價(jià)值。

有學(xué)者對(duì)病理HE切片、免疫組化均不能做出明確診斷的疑難病例淋巴結(jié)病理切片行基因重排檢測，發(fā)現(xiàn)其中10例有IGH的特異性重排條帶，經(jīng)隨訪或會(huì)診7例確認(rèn)為B-NHL。提示基因重排檢測對(duì)于此類交界性腫瘤及淋巴瘤的早期發(fā)現(xiàn)可能具有重要價(jià)值。

大多數(shù)國內(nèi)外學(xué)者認(rèn)為，腫瘤是一種與基因畸變高度相關(guān)的疾病。一個(gè)正常細(xì)胞逐步獲得惡性表型需要多個(gè)遺傳改變的積累，是由多種基因變異并長期累積所致的結(jié)果。腫瘤的發(fā)生至少涉及癌基因、抑癌基因和錯(cuò)配修復(fù)基因的異常。p53是一種重要的抑癌基因。p53基因位于17號(hào)染色體1區(qū)3.1帶(17 p13.1)，由11個(gè)外顯子和10個(gè)內(nèi)含子組成，全長20KB，其核心作用是介導(dǎo)DNA損傷后的細(xì)胞修復(fù)，維持遺傳穩(wěn)定性。其編碼的p53蛋白能與特異的DNA序列結(jié)合，通過激活p21來滅活CDK2/cycling E的活性，延緩細(xì)胞從G1期進(jìn)入S期，有助于受損DNA的修復(fù)。p53蛋白還能激活BAX基因，誘導(dǎo)受損細(xì)胞凋亡。p53基因是細(xì)胞生長的重要負(fù)調(diào)節(jié)因子，可抑制細(xì)胞增殖，抑制腫瘤生長。p53突變后失去了其促使有DNA損傷的細(xì)胞凋亡的作用，因此，p53基因突變或缺失可導(dǎo)致惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。由于正常的野生型p53半衰期很短，僅有20min，用常規(guī)免疫組織化學(xué)法檢測不到，突變后的p53半衰期延長，也只有3~7h，用常規(guī)免疫組織化學(xué)法能檢測到的p53蛋白是突變型的p53，并且結(jié)果不穩(wěn)定。p53突變?cè)谀[瘤中較常見，在大多數(shù)腫瘤中都可檢測到突變的p53過度表達(dá)。對(duì)p53的突變或缺失在淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中所起的作用，目前各家報(bào)道情況不一。有研究發(fā)現(xiàn)結(jié)性NHL中p53突變陽性的病例與病理分類、臨床分期、結(jié)外侵犯部位、LDH增高等指標(biāo)無相關(guān)性，但也有學(xué)者的研究結(jié)論與之相反。有研究表明黏膜相關(guān)淋巴瘤(MALT型淋巴瘤)中p53表達(dá)率不高，但其表達(dá)指數(shù)與惡性程度有正相關(guān)關(guān)系，說明在MALT型淋巴瘤的發(fā)生發(fā)展過程中p53雖不是起關(guān)鍵作用的一個(gè)致病因素，但是p53異常頻率的增高與MALT型淋巴瘤向惡性程度轉(zhuǎn)變有關(guān)。NHL的發(fā)生和發(fā)展過程中涉及染色體易位、基因擴(kuò)增和基因缺失等多步遺傳學(xué)改變，在不同階段這些改變可引起癌基因的激活和抑癌基因的失活。關(guān)于PGIL中p53基因的突變與惡性程度、預(yù)后關(guān)系的報(bào)道較少。探討p53基因在PGIL中的生物學(xué)行為極為重要。

2PGIL輔助檢查研究

2.1內(nèi)窺鏡檢查黏膜病變可通過內(nèi)窺鏡來進(jìn)行直接觀察，以此來對(duì)腫塊的性質(zhì)、形態(tài)進(jìn)行了解。由于在內(nèi)窺鏡下，PGIL病灶多中心性，沒有較為突出的特異性表現(xiàn)，鏡下表現(xiàn)與結(jié)核、克隆氏病、腫瘤、潰瘍難以鑒別。而且PGIL大多都是起源于胃腸壁淋巴組織，沿黏膜下層浸潤生長，直到晚期才侵犯黏膜，因此，內(nèi)鏡表現(xiàn)與臨床癥狀很容易出現(xiàn)不符的現(xiàn)象，故PGIL行內(nèi)窺鏡診斷率較低。在內(nèi)鏡下，若出現(xiàn)下列一些情況，應(yīng)考慮可能患有PGIL:(1)呈顆粒樣改變狀態(tài)的彌漫分布，或者結(jié)節(jié)形成鵝卵石外觀；(2)病變常累及多個(gè)部位，病變范圍廣泛，常表現(xiàn)為巨大腔內(nèi)腫物或者巨大的潰瘍;(3)病變呈現(xiàn)出多灶性損害及多發(fā)性潰瘍。若患者在臨床上反復(fù)出現(xiàn)胃竇淺表潰瘍或者胃體下部潰瘍，胃淺表潰瘍采用抑酸或者抗酸劑來進(jìn)行治療，不僅未愈合，反而增多或擴(kuò)大，邊緣稍隆起及病變界限不清，病灶表現(xiàn)有白苔、結(jié)節(jié)、出血、潰瘍、多發(fā)糜爛等表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮可能患有PGIL。

與胃癌不同，PGIL的病變可由超過幽門而進(jìn)入十二指腸，同時(shí)沿淋巴組織擴(kuò)展。同時(shí)，PGIL基本不會(huì)出現(xiàn)纖維組織增生的現(xiàn)象，這也是與進(jìn)展期胃癌的主要不同點(diǎn)。從目前來看，唯一確診胃腸道惡性淋巴瘤的方法就是內(nèi)窺鏡下活檢，但是在臨床上是很難有效取得活檢取材。為了使得內(nèi)窺鏡活檢陽性率進(jìn)一步提高，有學(xué)者提出應(yīng)該重復(fù)多次活檢或者連續(xù)“1點(diǎn)3鉗”活檢隆起糜爛處和潰瘍邊緣處等部位。而浸潤的炎細(xì)胞形態(tài)與腫瘤性淋巴細(xì)胞的形態(tài)較為相似，稍不注意，就很容易出現(xiàn)漏診或者病理誤診的情況，可用免疫組化技術(shù)來將低分化腺癌、慢性炎癥與PGIL進(jìn)行鑒別，以此來提高病理診斷率。美國Strecke等學(xué)者經(jīng)過大量的臨床研究表明，胃腸道惡性淋巴瘤行胃黏膜活檢，診斷準(zhǔn)確率為69%，而行分子生物學(xué)法和免疫組化法，其準(zhǔn)確率能夠提高至95%，但是令人遺憾的是，目前還是不能正確診斷這余下的5%，可能需要輔助結(jié)合分子遺傳學(xué)方法來進(jìn)行檢查。

2.2鋇餐造影檢查胃腸道蠕動(dòng)情況及病變的范圍、形態(tài)可通過鋇餐造影來顯示。下列X線表現(xiàn)提示病變可能為惡性淋巴瘤:胃內(nèi)廣泛或多發(fā)腫塊，伴有潰瘍；胃黏膜皺壁與慢性胃炎類似，有廣泛的增粗扭曲；與浸潤型胃癌的皮革胃相似，但是胃腔有一定的擴(kuò)張能力，并不縮??；胃部似覃傘型胃癌，呈現(xiàn)出充盈缺損病變；病變存在著收縮和蠕動(dòng)，病變廣泛。凡病變發(fā)生狹窄梗阻、超出幽門、范圍廣泛(>10cm)，應(yīng)考慮患者可能患有PGIL。

2.3CT掃描CT掃描可以有效地將腫瘤內(nèi)部有無鈣化、壞死、出血的現(xiàn)象，其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，腫瘤的形態(tài)、大小進(jìn)行顯示，是對(duì)鋇餐造影檢查的有效補(bǔ)充。PGIL的CT表現(xiàn)很容易與胃腸間皮瘤、浸潤型胃癌相互混淆。

2.4超聲內(nèi)鏡(EUS)檢查EUS是一種全新影像設(shè)備，有機(jī)地結(jié)合了超聲和內(nèi)鏡各自優(yōu)點(diǎn)。超聲內(nèi)鏡檢查通過實(shí)時(shí)超聲掃描來獲得管道周圍臨近臟器的超聲圖像和組織學(xué)特征；同時(shí)它還利用高頻探頭來對(duì)腔內(nèi)病變進(jìn)行直接觀察，從而使得超聲和內(nèi)鏡的診斷水平進(jìn)一步提高。國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界通過大量的臨床實(shí)踐得出一致結(jié)論：PGIL依靠EUS檢查來進(jìn)行診斷具有較高的應(yīng)用價(jià)值，不僅能夠?qū)⑽副诒谕獠糠之惓Ｕ飨蠛臀副诘膶哟谓Y(jié)構(gòu)進(jìn)行清晰地顯示，而且還能夠?qū)GIL的組織類型、浸潤范圍進(jìn)行準(zhǔn)確地評(píng)估，對(duì)于胃惡性淋巴瘤術(shù)前診斷較佳?？傊?，超聲內(nèi)鏡檢查是目前胃惡性淋巴瘤診斷的最佳手段，可以較好地對(duì)病理活檢與胃鏡檢查的不足進(jìn)行彌補(bǔ)，診斷效果也遠(yuǎn)超腹部CT檢查，值得在臨床上大量推廣應(yīng)用。建議應(yīng)該結(jié)合醫(yī)院的具體情況和患者的實(shí)際病情來對(duì)多種輔助檢查手段進(jìn)行靈活選用，以此來大幅度提高臨床上的確診率。

綜上所述，要提高對(duì)PGIL的診斷率，首先必須提高對(duì)PGIL的認(rèn)識(shí)，在疾病的早期行CT、B超內(nèi)鏡等輔助檢查，對(duì)其病變組織進(jìn)行病理活檢，同時(shí)結(jié)合免疫組化、基因的檢測，可以大大提高對(duì)PGIL的檢出率。從目前來看，在結(jié)性淋巴瘤的預(yù)后、發(fā)展、發(fā)生等方面，基因的異常能夠起到關(guān)鍵性的作用。但對(duì)于基因的異常在PGIL的診斷、鑒別、預(yù)后、發(fā)展、發(fā)生等方面到底能夠起到多大的作用，目前國內(nèi)外醫(yī)學(xué)界都沒有較為系統(tǒng)的報(bào)道，但可以肯定的是基因診斷已經(jīng)成為PGIL的重要診斷手段。

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(編輯羽飛)

收稿日期2014-06-18

中圖分類號(hào)：R733

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)02-0167-03