趙之香

天津市濱海新區(qū)太平鎮(zhèn)人民政府計(jì)劃生育服務(wù)站　300282

子宮內(nèi)膜異位癥的藥物治療進(jìn)展

趙之香

天津市濱海新區(qū)太平鎮(zhèn)人民政府計(jì)劃生育服務(wù)站300282

摘要子宮內(nèi)膜異位癥是婦科常見(jiàn)病及多發(fā)病之一，該病形態(tài)多樣，病變廣泛，雖屬良性疾病，但其表現(xiàn)與惡性腫瘤的生物學(xué)類(lèi)似，該病多見(jiàn)于25~45歲的育齡期婦女，生育少、生育晚的女性發(fā)病明顯多于生育多、生育早者，大多數(shù)患者都患有不同程度的痛經(jīng)及不育，由于其發(fā)病率之高，故日益受到人們的關(guān)注，內(nèi)異癥在給患者帶來(lái)痛苦之時(shí)，也給醫(yī)務(wù)工作者帶來(lái)很大挑戰(zhàn)性，雖然手術(shù)治療仍為首選方法，但考慮手術(shù)創(chuàng)傷大，且術(shù)后復(fù)發(fā)率高，因此藥物治療仍居重要地位，本文就近幾年來(lái)的子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療做一概述。

關(guān)鍵詞子宮內(nèi)膜異位癥藥物治療

子宮內(nèi)膜異位癥(EMs)是一種雌激素依賴(lài)性疾病，它是指具有生長(zhǎng)功能的內(nèi)膜腺體及間質(zhì)生長(zhǎng)在子宮腔外的身體其他部位，最常見(jiàn)部位為卵巢。文獻(xiàn)報(bào)道，育齡期女性中EMs 的發(fā)生率為6%~10%[1]，且近年來(lái)發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，年齡也日趨年輕化。臨床表現(xiàn)主要為痛經(jīng)、不孕、性交痛等，嚴(yán)重影響了患者的身心健康及生活質(zhì)量，成為婦科疾病的疑難雜癥之一。臨床治療方法主要有期待療法、手術(shù)治療及藥物治療。藥物治療可作為治療EMs的重要手段，近年來(lái)隨著一些新型藥物的出現(xiàn)也有了更大發(fā)展，本文就近年來(lái)EMs的藥物治療做一概述。

1口服避孕藥 (COS)

COS是被最早應(yīng)用于治療EMs的激素類(lèi)藥物，各種口服避孕藥都可用來(lái)誘發(fā)閉經(jīng)。臨床工作中常使用低劑量高效孕激素和炔雌醇的復(fù)合片，連續(xù)周期服用，可以抑制下丘腦-垂體-卵巢軸激素的分泌，以達(dá)到抑制排卵，使內(nèi)膜萎縮，減少經(jīng)量，緩解痛經(jīng)，適用于有輕度內(nèi)膜異位癥的患者。使用COS不會(huì)出現(xiàn)GnRH-a等藥物的低雌激素反應(yīng)，如患者無(wú)生育要求，可以長(zhǎng)期使用，停藥后即可恢復(fù)排卵、生育[2]。主要不良反應(yīng)有體重增加、胃腸不適及血栓形成等。

2孕激素

孕激素是較傳統(tǒng)的治療藥物，其活性比17a-孕酮高6~10倍，是一種高效孕激素，它能抑制垂體促性腺激素的釋放，還可與體內(nèi)黃體酮和雌激素作用，從而使體內(nèi)維持低雌激素狀態(tài)，使子宮內(nèi)膜蛻膜化、萎縮繼而閉經(jīng)。此方法副反應(yīng)小且費(fèi)用低,能長(zhǎng)期和反復(fù)給藥。常見(jiàn)藥物有安宮黃體酮和甲地孕酮、婦康片等，安宮黃體酮一般劑量為20~30mg/d，連用3~6個(gè)月。甲地孕酮40mg/d，婦康片5mg/d分次服用。范青云[3]采用安宮黃體酮10mg/d，1次/d，同時(shí)聯(lián)合桂枝茯苓膠囊1粒/次，2次/d治療EMs，總有效率為90%，都不同程度減輕了癥狀，且結(jié)合B超檢查包塊都有不同程度縮小。此療法雖有一定的優(yōu)點(diǎn)，但它仍存在停藥后復(fù)發(fā)率高的情況。

3雄激素類(lèi)衍生物

3.1丹那唑在70年代人工合成的17a-乙炔睪丸酮衍生物，其臨床應(yīng)用較廣泛。主要作用是可以減少LH及FSH的釋放，造成慢性無(wú)排卵狀態(tài)，還可與子宮內(nèi)膜雌、孕激素受體結(jié)合，造成體內(nèi)高雄激素，低雌激素狀態(tài)，以抑制子宮內(nèi)膜增殖，使其萎縮，造成短暫閉經(jīng)。一般劑量為200mg/d。分2~3次口服，自月經(jīng)周期第1天開(kāi)始連用6個(gè)月，主要不良反應(yīng)有多毛、脫發(fā)、痤瘡及肝損害等。若口服丹那唑副反應(yīng)重者，可使用含有丹那唑成分的曼月樂(lè)宮內(nèi)節(jié)育器，研究表明[4]放置曼月樂(lè)宮內(nèi)節(jié)育器對(duì)患有EMs伴疼痛，不再要求生育的患者是避孕和治病的有效手段。為減輕不良反應(yīng)，還可以采用陰道栓劑治療，可以明顯減輕痛經(jīng)及性交痛、盆腔痛。

3.2孕三烯酮(內(nèi)美通)為19-去甲睪酮衍生物，是一種合成的甾體類(lèi)激素，它具有抗雌孕激素作用和抗促性腺激素的作用，通過(guò)抑制黃體生成素和卵泡生成素使體內(nèi)雌激素水平下降，從而抑制子宮內(nèi)膜生長(zhǎng)，使其萎縮。孕三烯酮適用于各類(lèi)EMs的治療?？煽诜部申幍烙盟?，孕三烯酮口服劑量為2.5mg，2次/周，減半即可達(dá)到相應(yīng)的臨床效果[5]。研究表明[6]孕三烯酮治療EMs的效果除弱于GnRH-a外，明顯優(yōu)于一線(xiàn)口服避孕藥，且與其他二線(xiàn)藥物相當(dāng)，與GnRH-a相比，孕三烯酮的成本相對(duì)較低，停藥后不需額外治療，也極少造成一些遠(yuǎn)期影響,副作用較丹那唑輕，治療效果優(yōu)于丹那唑，且復(fù)發(fā)率低，妊娠率高。

4促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(GnRH-a)

GnRH-a是目前公認(rèn)的治療子宮內(nèi)膜異位癥最有效的三線(xiàn)藥物。是人工合成10肽化合物，其作用類(lèi)似于GnRH-a，但半衰期相對(duì)更長(zhǎng)。長(zhǎng)期應(yīng)用可使垂體產(chǎn)生相反的作用，引起分泌降調(diào)節(jié)，使促性腺激素分泌減少，進(jìn)而造成雌激素分泌減少直至閉經(jīng)。目前我國(guó)常用的GnRH-a類(lèi)藥物有:亮丙瑞林3.75mg，戈舍瑞林3.6mg，同為月經(jīng)第1天皮下注射后，每隔28d注射1次，共3~6次。其不良反應(yīng)主要為低雌激素引起的圍絕經(jīng)期癥狀，長(zhǎng)期使用可造成骨質(zhì)疏松，一般建議單獨(dú)使用該藥不應(yīng)超過(guò)6個(gè)月。為了避免此不良反應(yīng)的發(fā)生，現(xiàn)多主張采用“反加療法”，“反加療法”是指在不改變藥物治療劑量的前提下，在治療期間加用其他藥物，以減輕或消除藥物的不良反應(yīng)而維持療效不變。GnRH-a聯(lián)合結(jié)合型雌激素0.625mg/d及醋酸甲羥孕酮5mg/d，連用3個(gè)周期甲羥孕酮反加療法對(duì)控制低雌激素癥狀安全有效。反加療法能減少GnRH-a的不良反應(yīng)且不影響其療效[7]。然而既往有肝、腎疾病、已確診或懷疑為激素依賴(lài)性疾病，使用GnRH-a治療EMs時(shí)不宜使用雌激素，可使用二碳磷酸鹽化合物預(yù)防GnRH-a治療期間的骨質(zhì)疏松，避免了雌激素在體內(nèi)的降解期[8]。一項(xiàng)研究結(jié)果顯示[9]，GnRH類(lèi)似物醋酸曲普瑞林聯(lián)合戊酸雌二醇與安宮黃體酮治療子宮內(nèi)膜異位癥，可以緩解盆腔疼痛、痛經(jīng)、性交痛，糾正低雌激素狀態(tài)，進(jìn)而改善因低雌激素狀態(tài)所致的絕經(jīng)期癥狀，降低潮熱盜汗、失眠、乏力、情緒波動(dòng)、性欲減退、骨痛、頭暈等不良反應(yīng)發(fā)生。

5米非司酮

米非司酮是孕激素受體結(jié)合劑，通過(guò)與孕激素受體結(jié)合來(lái)阻斷孕酮，抑制孕激素分泌，使內(nèi)膜萎縮從而達(dá)到閉經(jīng)狀態(tài)，抑制異位內(nèi)膜種植于腹腔，使臨床癥狀緩解或消失。經(jīng)研究證明[10]米非司酮治療EMs的療效較為滿(mǎn)意，不同種類(lèi)及體積的子宮內(nèi)膜腫瘤，對(duì)米非司酮敏感度不同，比較結(jié)果，治療效果最理想的是卵巢EMs，其次是子宮腺肌病，最差的是混合性EMs，但服藥后，均能改善臨床癥狀。楊春蓮[11]對(duì)30例EMs患者于月經(jīng)來(lái)潮第1天給予米非司酮12.5mg空腹口服，1次/d，連續(xù)服用6個(gè)月。研究證明小劑量米非司酮治療EMs可改善患者的臨床癥狀和體征，降低患者的FSH、P、LH、T及E2水平，副作用小。

6芳香化酶抑制劑(AIs)

AIs是由血紅蛋白和酶蛋白構(gòu)成的一種限速酶，一般認(rèn)為，其治療EMs的機(jī)制一是通過(guò)抑制卵巢和卵巢外組織P450arom的活性，降低血清和局部病灶雌激素的濃度;二是降低異位病灶局部P450arom的表達(dá)，從而抑制或阻斷上述不利的正反饋，達(dá)到治療目的[12]。應(yīng)用GnRH-a治療絕經(jīng)前EMs、子宮肌瘤患者時(shí)，可考慮聯(lián)合應(yīng)用AIs緩解GnRH-a的早期點(diǎn)火效應(yīng)，此外在EMs和子宮肌瘤的治療中，引起的副作用，特別是對(duì)骨健康的影響并不明顯[13]。宋淑芳等[14]研究表明芳香化酶抑制劑-來(lái)曲唑能夠明顯縮小大鼠異位病灶的體積，這表明來(lái)曲唑?qū)χ委烢M大鼠治療有效。

7抗血管生成治療

血管生成過(guò)度是促進(jìn)多種疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素。EMs患者早期異位內(nèi)膜組織血管生成過(guò)度，新生血管形成是異位內(nèi)膜成功種植生長(zhǎng)的必要條件，因此對(duì)于EMs患者抑制血管生成可能成為治療EMs的可行方法。但目前大部分的研究結(jié)果都處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，如何向人類(lèi)過(guò)渡還有待于研究。CD105在腫瘤中與血管生成關(guān)系密切，在腫瘤的診斷、對(duì)治療反應(yīng)的監(jiān)測(cè)及預(yù)后的預(yù)測(cè)方面具有重要作用。且以CD105為靶點(diǎn)的抗血管生成治療亦具有很多潛在的優(yōu)勢(shì)和廣闊的應(yīng)用前景[15]。抗血管生成藥物成為值得期待的新型藥物。

8免疫治療

EMs被認(rèn)為與自身免疫性疾病相似。主要表現(xiàn)為免疫細(xì)胞數(shù)量和功能異常，自身抗體的產(chǎn)生，細(xì)胞因子含量及活性的改變等。免疫機(jī)制在子宮內(nèi)膜異位癥的各個(gè)環(huán)節(jié)起了關(guān)鍵作用。通過(guò)該項(xiàng)研究表明[16]，ICAM1在EMs發(fā)病之中起著重要作用。因此阻斷ICAM1途徑可能抑制EMs的發(fā)生。現(xiàn)有的實(shí)驗(yàn)證實(shí)了免疫調(diào)節(jié)劑如抗腫瘤壞死因子α類(lèi)藥物、干擾素α2b、白細(xì)胞介素12治療EMs的有效性，但臨床研究仍十分少見(jiàn)。

9腹腔鏡手術(shù)聯(lián)合藥物治療

手術(shù)治療術(shù)后高復(fù)發(fā)率一直困擾著醫(yī)患人員。近年來(lái)術(shù)后輔以藥物鞏固治療已廣泛應(yīng)用于臨床，可以預(yù)防或延緩復(fù)發(fā)。有研究表明[17]在腹腔鏡手術(shù)的基礎(chǔ)上，使用孕三烯酮的妊娠率為54.0%(47/87),使用GnRH-a的妊娠率為60.8%(87/143)，表明GnRH-a可提高腹腔鏡術(shù)后妊娠率。王毅[18]選取不同的治療方案對(duì)112例EMs患者進(jìn)行治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：B組患者治療總有效率(89.29%)明顯高于A(yíng)組(73.21%)(P<0.05)，隨訪(fǎng)1年，A組患者復(fù)發(fā)率(14.29%)明顯高于B組(3.57%)(P<0.05)，B組患者受孕率(55.36%)明顯高于A(yíng)組(35.71%)(P<0.05)，兩組患者均未見(jiàn)明顯不良反應(yīng)發(fā)生，可見(jiàn)，米非司酮輔助手術(shù)治療EMs臨床療效確切，不良反應(yīng)少，安全可靠，復(fù)發(fā)率低且受孕率高，能明顯改善患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，值得進(jìn)一步推廣。

近年來(lái)，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，臨床醫(yī)生的不斷研究，治療EMs的藥物應(yīng)用于臨床實(shí)踐中越來(lái)越多，但由于各類(lèi)藥物在治療疾病的同時(shí)還存在不同程度副反應(yīng)，所以不同程度的限制了其使用。如何緩解患者癥狀，減輕藥物的不良反應(yīng)以及提高妊娠率是未來(lái)的研究方向。

參考文獻(xiàn)

[1]Hayashi A，Tanabe A，Kawabe S，etal．Dienogest increasesthe progesterone receptor isoform B/A ratio in patientswith ovarian endometriosis〔J〕． J Ovarian Res，2012，5(1):31-38.

[2]吳潔，田秦杰.復(fù)方短效口服避孕藥在子宮內(nèi)膜異位癥治療中的應(yīng)用〔J〕.中國(guó)計(jì)劃生育學(xué)雜志,2011,19(11):702-703.

[3]范青云.安宮黃體酮用于子宮內(nèi)膜異位癥的療效分析〔J〕.藥物與臨床, 2013,1:341.

[4]鐘穎，黃紫蓉.子宮內(nèi)膜異位癥與避孕〔J〕.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)

科雜志,2013,29(7)：550-552.

[5]邱琳，鄧姍.孕三烯酮治療子宮內(nèi)膜異位癥效果及不良反應(yīng)的Meta分析〔J〕.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2013,40(5):451-458.

[6]董洪春.子宮內(nèi)膜異位癥患者的藥物治療觀(guān)察〔J〕.現(xiàn)代診斷與治療,2012,23(4):347.

[7]范寶光,任琛琛.GnRHa聯(lián)合反加療法用于腹腔鏡術(shù)后子宮內(nèi)膜異位癥的臨床觀(guān)察〔J〕.國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)雜志,2013,40(1):75-80.

[8]陳芳，馬彩玲.促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑治療子宮內(nèi)膜異位癥的進(jìn)展〔J〕.中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志,2011,19(4):127-129.

[9]王成剛.GnRH-a聯(lián)合反加療法治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及安全性分析〔J〕.實(shí)用藥物與臨床,2012,15(11):728-730.

[10]劉利萍.米非司酮治療子宮內(nèi)膜異位癥的臨床應(yīng)用〔J〕.國(guó)外醫(yī)藥抗生素分冊(cè),2013,34(5):229-230.

[11]楊春蓮,彭薇.小劑量米非司酮在子宮內(nèi)膜異位癥中的療效與安全性觀(guān)察〔J〕.藥物與臨床,2013,20(33):81-82.

[12]李雙梅,邵華江，馬建婷.芳香化酶與子宮內(nèi)膜異位癥〔J〕.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志,2012,28(1):70-724.

[13]Racine AC，Legrand E，Lefebvre-Lacoeuille C，etal．Treatmentof endometriosis by aromatase inhibitors: efficacy and side effects〔J〕．Gynecol Obstet Fertil， 2010，38:318-323.

[14]宋淑芳，尹利榮，齊之迎.來(lái)曲唑治療大鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型作用及機(jī)制的研究〔J〕.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2011,20(1):35-38.

[15]董倩，邱曉紅.血管生成及抗血管生成與子宮內(nèi)膜異位癥關(guān)系研究進(jìn)展〔J〕.中國(guó)實(shí)用婦科與產(chǎn)科雜志, 2012,28(3):235-237.

[16]王彤，莊琳.細(xì)胞粘附分子-1在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的研究〔J〕.四川醫(yī)學(xué),2009,30(6):876-878.

[17]李焱，張震宇，劉崇東.子宮內(nèi)膜異位癥不孕癥患者腹腔鏡術(shù)后妊娠影響因素分析〔J〕.現(xiàn)代婦產(chǎn)科進(jìn)展,2014,23(2):109-112.

[18]王毅.米非司酮輔助手術(shù)治療子宮內(nèi)膜異位癥效果探討〔J〕.藥物與臨床,2013,10(11):61-62.

收稿日期2014-06-09

中圖分類(lèi)號(hào)：R711.71

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1001-7585(2015)02-0162-03