蔡寧

江蘇省腫瘤醫(yī)院藥劑科，南京 210009

腫瘤治療超說明書用藥案例分析

蔡寧

江蘇省腫瘤醫(yī)院藥劑科，南京 210009

對(duì)我院2014年7～12月門診中超說明書用藥處方184張進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，涉及超給藥頻次、超劑量、超適應(yīng)癥給藥這三類主要情況。其中超適應(yīng)癥給藥的有注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子治療放療后潰瘍；醋酸甲羥孕酮片激發(fā)癌癥晚期患者食欲；奧氮平治療化療中嘔吐。超劑量給藥有白介素-2治療惡性黑色素瘤；重組人促紅素注射液治療腫瘤化療后紅細(xì)胞低下；鹽酸氨溴索注射液減少肺癌術(shù)后并發(fā)癥。超給藥頻次的有硫酸嗎啡緩釋片治療癌痛；鈣爾奇增頻治療甲狀腺癌術(shù)后鈣、維生素缺少癥。超說明書用藥均有一定科學(xué)理論和臨床循證醫(yī)學(xué)的支持，但考慮其藥品不良反應(yīng)和使用風(fēng)險(xiǎn)，仍需更多的臨床研究。

超說明書用藥；處方分析；超適應(yīng)癥；超劑量；超給藥頻次

對(duì)我院2014年下半年門診處方進(jìn)行查閱，通過與說明書、期刊文獻(xiàn)及《中國(guó)國(guó)家處方集》比對(duì)，篩選出超說明書處方，并對(duì)其進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。此類處方，審方藥師須確認(rèn)患者對(duì)超說明書用藥知情同意，同時(shí)要求與醫(yī)師在超說明書處方上雙簽字，以明確責(zé)任。

超說明書用藥判斷標(biāo)準(zhǔn)是根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的最新藥品說明書來判斷是否超說明書用藥。其包括下列情況：適應(yīng)癥、劑量、給藥頻次、給藥途徑等。

我院2014年7～12月門診處方數(shù)76582張，其中超說明書用藥處方184張，占0.24%。共統(tǒng)計(jì)到3個(gè)類型超說明書用藥情況，分別是在超適應(yīng)癥、超劑量、超給藥頻次等，現(xiàn)以8例處方闡釋。

1 典型處方分析

1.1 超適應(yīng)癥給藥

病例1：女66歲，診斷為“食管癌”，由于放療引起嚴(yán)重口腔潰瘍，吞咽困難。醫(yī)囑為生理鹽水（NS）500 mL+注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞刺激因子（rhGM-CSF）150 μg×4支+鹽酸利多卡因0.1 g×4支+地塞米松5 mg×1支+硫酸慶大霉素80000 U×10支，10 mL po tid。分析：說明書所載rhGM-CSF用于白細(xì)胞減少癥和骨髓造血機(jī)能障礙。但文獻(xiàn)報(bào)道[1]rhGM-CSF，外用具有明確的促進(jìn)創(chuàng)面愈合、血管生成、免疫應(yīng)答作用及抗感染，對(duì)組織損傷較小。利多卡因有局麻作用，地塞米松、慶大霉素有抗炎作用，多藥聯(lián)用有效地解決放療病人的口腔潰瘍、吞咽困難。

病例2：男57歲，診斷為“結(jié)腸癌”。晚期出現(xiàn)惡液質(zhì)癥狀，應(yīng)用醋酸甲羥孕酮片0.5 g qd。分析：醋酸甲羥孕酮片說明書上的適應(yīng)癥為乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌。甲羥孕酮為人工合成的具有促進(jìn)蛋白同化作用的孕激素，可誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)脂肪酶生成和脂肪合成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，甲羥孕酮改善患者食欲和增強(qiáng)體質(zhì)，與其具有糖皮質(zhì)激素樣作用相關(guān)，它能有效下調(diào)炎性細(xì)胞因子如腫瘤壞死因子TNF-α、白細(xì)胞介素IL-6等的合成和釋放，并且增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)肽Y含量而刺激食欲[2]。大劑量甲羥孕酮對(duì)非激素敏感性腫瘤不僅能改善食欲和增加體重，促進(jìn)蛋白同化，還能減輕疼痛，降低化療藥物對(duì)骨髓及胃腸道的毒副作用，全面提高化療期間癌癥患者的生活質(zhì)量[3]及對(duì)化療的耐受性[4]。多個(gè)臨床試驗(yàn)證實(shí)，甲羥孕酮能明顯提高腫瘤患者的Karnofsky指數(shù)[5]。

病例3：女49歲，乳腺癌化療中嘔吐。用藥奧氮平片10 mg qd。分析：奧氮平說明書載有適用于精神分裂癥及其它有嚴(yán)重陽(yáng)性癥狀或陰性癥狀的精神病的急性期和維持期的治療，也可緩解精神分裂癥及相關(guān)疾病的繼發(fā)性情感癥狀。早在2012 ASCO報(bào)道[6]指出，印第安納大學(xué)Harper癌癥研究所的一項(xiàng)雙盲Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，奧氮平對(duì)高致吐性化療藥（順鉑≥70 mg·m-2或環(huán)磷酰胺≥500 mg·m-2或多柔比星≥50 mg·m-2）所致惡心嘔吐有效，耐受性良好。在其他研究中，奧氮平也顯示出良好的止吐作用和耐受性[7]。國(guó)內(nèi)也有研究報(bào)道，常規(guī)止吐治療聯(lián)合奧氮平對(duì)治療化療相關(guān)性惡心嘔吐[8]有效，并推薦5 mg每晚口服，既可有效治療惡心、嘔吐，且不良反應(yīng)也可耐受。建議化療前對(duì)患者進(jìn)行焦慮、抑郁、睡眠質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，對(duì)伴有焦慮、抑郁、睡眠質(zhì)量差的患者，給予奧氮平10 mg口服，既可有效治療惡心、嘔吐，又可以改善睡眠，不易出現(xiàn)嗜睡癥狀[9]。

1.2 超劑量給藥

病例4：男45歲，診斷為“腫瘤化療后紅細(xì)胞低下”。醫(yī)囑為生理鹽水100 mL+重組人促紅素注射液（EPO）10000 IU×12支靜脈滴注，qw。分析：EPO說明書載明治療非骨髓惡性腫瘤因化療引起的貧血，每次劑量200 IU·kg-1，每周3次，皮下注射。《EPO治療腫瘤相關(guān)性貧血中國(guó)專家共識(shí) （2010～2011版）》指出：EPO 20000 IU每周3次，皮下注射，并根據(jù)病情補(bǔ)充鐵劑后，Hb水平穩(wěn)定 （基線水平±1 g· dL-1），仍可酌情增加EPO劑量，但要預(yù)防患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床應(yīng)用EPO治療惡性腫瘤的貧血存在多種給藥方式，有每周3次，有每周1次及大劑量沖擊維持療法等，其中沖擊療法達(dá)到了100000 IU/8 d。藥師認(rèn)為每周1次60000 IU的給藥方法足以縮短糾正貧血的時(shí)間，使患者治療期間減少因相關(guān)治療對(duì)生活質(zhì)量的影響。同時(shí)應(yīng)根據(jù)情況對(duì)患者同時(shí)進(jìn)行補(bǔ)鐵治療,推薦采用靜脈注射蔗糖鐵。

病例5：男47歲，鼻惡性黑色素瘤。給予注射用重組人白介素-2（rhIL-2）5×105IU×8+NS 500 mL靜脈滴注qd×3。分析：說明書載明，rhIL-2 4×105～8× 105IU·mL-1，溶于500 mL NS，每周3次。白介素-2（IL-2）是一種淋巴因子，可使細(xì)胞毒性T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和淋巴因子活化的殺傷細(xì)胞增殖，并使其殺傷活性增強(qiáng)，還可以促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌抗體和干擾素，具有抗病毒、抗腫瘤和增強(qiáng)機(jī)體免疫功能作用。在《中國(guó)黑色素瘤診斷治療共識(shí)指南》（2008年）指出，rhIL-2是僅有的一類具有抗黑色素瘤活性的重組細(xì)胞因子。多數(shù)發(fā)表的有關(guān)高劑量rhIL-2臨床試驗(yàn) （6×105～7.2×105IU·kg-1靜脈每8 h 1次，共14次，休息9天后重復(fù)）[10]表明，其在治療期間具有一定的毒性反應(yīng)，因此需要住院治療。按照此劑量水平治療后，患者的客觀有效率可達(dá)20%，同時(shí)約半數(shù)的有效患者能夠持久完全緩解，最長(zhǎng)達(dá)5年。

病例6：男48歲，肺癌術(shù)后。給予NS 500 mL+鹽酸氨溴索注射液120 mg，靜脈滴注qd×5。分析：該注射液藥品說明書中規(guī)定的最大日劑量為90 mg。2002年國(guó)外已有大劑量鹽酸氨溴索注射液的制劑（規(guī)格1000 mg/50 mL）上市，其藥品說明書對(duì)預(yù)防呼吸窘迫綜合征及術(shù)后肺不張患者的推薦日劑量為1 g，并根據(jù)臨床情況推薦不同的療程。研究表明，與常規(guī)劑量鹽酸氨溴索相比，應(yīng)用該藥較大劑量也有利于減少術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生，提高抗生素在肺部的聚集濃度，減少術(shù)后抗生素的使用。同時(shí)能更好的減少肺癌根治術(shù)后患者肺部并發(fā)癥的發(fā)生率，縮短術(shù)后住院時(shí)間，提高了患者生活質(zhì)量[11-12]。

1.3 超給藥頻次用藥

病例7：男48歲，診斷為“肺癌晚期”。應(yīng)用硫酸嗎啡緩釋片60 mg q8h。分析：說明書規(guī)定該藥服藥間隔為12 h。文獻(xiàn)提示，血藥濃度大幅波動(dòng)亦是增加藥物成癮性的因素之一[13]。與醫(yī)師溝通后，藥師觀察到患者服藥后鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間確實(shí)存在個(gè)體差異?？紤]到硫酸嗎啡緩釋片屬于溶蝕性骨架緩控釋片，借助蠟質(zhì)類輔料在胃液中逐漸溶蝕而釋放藥物，由于個(gè)體間胃液的容量、pH值等不同，可能造成藥物釋放速度及程度的差異。因此，存在該藥有鎮(zhèn)痛作用維持時(shí)間不足現(xiàn)象，可考慮增加用藥頻率。

病例8：女66歲，甲狀腺癌。用藥鈣爾奇D600，2片po bid。該藥說明書規(guī)定，成人1～2片qd。分析：本品每片含主要成分碳酸鈣1.5 g（相當(dāng)于鈣600 mg）、維生素D 125 IU。對(duì)于絕經(jīng)后骨質(zhì)脫鈣的女性而言，需保證每日攝取一定量的鈣和維生素?！都谞钕俳Y(jié)節(jié)和分化型甲狀腺癌診治指南》規(guī)定，對(duì)需要將促甲狀腺激素（TSH）抑制到低于TSH正常參考范圍下限的患者（特別是絕經(jīng)后婦女），評(píng)估治療前基礎(chǔ)骨礦化狀況并定期監(jiān)測(cè)：酌情作血清鈣/磷、24 h尿磷、骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物和骨密度（BMD）測(cè)定。由于長(zhǎng)期亞臨床甲亢是絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松（OP）的危險(xiǎn)因素，基于絕經(jīng)后分化型甲狀腺癌（DTC）患者在TSH抑制治療期間，應(yīng)接受OP初級(jí)防治：確保鈣攝入1000 mg·d-1，補(bǔ)充維生素D 400～800 IU·d-1。對(duì)未使用雌激素或雙膦酸鹽治療的絕經(jīng)后婦女、抑制治療前或治療期間達(dá)到OP診斷標(biāo)準(zhǔn)者，維生素D增至800～1200 U·d-1，并酌情聯(lián)合其他治療藥物（如雙膦酸鹽類、降鈣素類、雌激素類、甲狀旁腺激素、擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑類等）干預(yù)。

本例患者每日服用4片鈣爾奇D600中，維生素D含量500 IU，符合“指南”中的要求，但鈣的用量2400 mg已大大超過“指南”中1000 mg·d-1的上限，不能完全吸收，且有副作用，所以建議鈣爾奇D600 po 2片qd，加以聯(lián)合其他治療藥物，如雙磷酸鹽類和降鈣素等。。

2 討 論

超說明書用藥情況復(fù)雜，醫(yī)學(xué)作為實(shí)踐性很強(qiáng)的學(xué)科，具有進(jìn)展性的特點(diǎn)，而一般藥物說明書的更新較臨床滯后，抑或遇藥品匱乏無替代品時(shí)，以說明書作為診療規(guī)范有時(shí)也會(huì)制約醫(yī)師合理的治療舉措。本次調(diào)查的超說明書處方，筆者大多找到相關(guān)的醫(yī)學(xué)依據(jù)證明超說明書用藥有其合理性和必要性。但醫(yī)師在采用這些用法時(shí)應(yīng)當(dāng)慎重，須患者知情同意并告知如發(fā)生ADR的對(duì)策，而藥師在審方過程中應(yīng)及時(shí)與醫(yī)師溝通，妥善程序，確保臨床用藥的準(zhǔn)確、安全。

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Analysis of Out-label Prescriptions in Cancer Therapy

CAI Ning
Jiangsu Cancer Hospital,Nanjing 210000

A retrospective survey was conducted on 184 out-label prescriptions from our hospital during July-Dec 2014.There were 3 kinds of unlabeled uses,including over-prescription of dosage,frequency or adaptation,respectively.Medicine for over adaptations included recombinant human granulocyte macrophage for post-radiation ulcer,medroxyprogesterone acetate tablets to stimulate appetite of advanced cancer patients and olanzapine for vomit during radiation.Medicine for overdose included interleukin-2 to cure malignant melanoma,recombinant human erythropoietin injections to cure low erythrocyte after tumor radiation, and ambroxol hydrochloride injections to cure postsurgery complications of lung cancer.Medicine for over frequency included morphine sulfate sustained-release tablets to cure cancer pain,caltrate to cure postsurgery of thyroid cancer.Unlabeled use of medicines in our hospital is depended on some scientific theory and clinical experiments.But considering adverse reaction and risk,it needs more clinical researches before wide use.

Out-patient prescriptions;Analysis of prescription;Out adaptation;Overdose;Over frequency

R951

A

1673-7806（2015）06-596-03

蔡寧，女，本科，主管藥師 E-mail:nincai@hotmail.com

2015-08-19

2015-10-05