程侯連，李寶霞，甄會賢，杜學(xué)勤

（山西藥科職業(yè)學(xué)院，山西太原030031）

醋氯芬酸（aceclofenac AC）是一種新型強(qiáng)效的非甾體抗炎藥，它能降低炎痛部位前列腺素的生物合成［1-3］。對乙酰氨基酚（paracetamol，PC）主要通過抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前列腺素的合成，以及阻斷痛覺神經(jīng)末梢的沖動傳導(dǎo)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用。醋氯芬酸和對乙酰氨基酚聯(lián)合應(yīng)用能同時(shí)通過中樞和外周兩個(gè)途徑抑制炎癥性前列腺素的釋放，具有均衡強(qiáng)效的抗炎鎮(zhèn)痛效果［2］。本文采用小鼠熱板法、小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)對醋氯芬酸和對乙酰氨基酚聯(lián)合用藥后的協(xié)同作用進(jìn)行研究。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1.1 實(shí)驗(yàn)動物 昆明種小鼠，體重（18~22）g，山西醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心提供。

1.1.2 試藥與儀器 AC原料藥（杭州德立化工有限公司，含量≥99.0%，批次：070816）、PC 原料藥（吉林遼源市百康藥業(yè)有限責(zé)任公司，含量≥99.0%，批次：070715）、生理鹽水（山西云鵬制藥有限公司）、CMC-Na（天津博迪化工股份有限公司）。501型恒溫水浴鍋（上海市儀器廠），電子天平（Precisa instruments Ltd/Switzerland）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 小鼠熱板法實(shí)驗(yàn) 取昆明種小鼠，雌性，在實(shí)驗(yàn)室飼養(yǎng)5 d，使其適應(yīng)環(huán)境。實(shí)驗(yàn)前隔夜禁食，選擇（20±2）g小鼠隨機(jī)分為AC組、AC+PC組，每組10只，恒溫水浴在（55±0.1）℃。給藥前測小鼠基礎(chǔ)痛閾值，剔除過敏鼠（<5 s）和遲鈍鼠（>30 s）。AC的常用劑量為100 mg，PC的常用劑量為500 mg，在實(shí)驗(yàn)中換算為小鼠的給藥劑量分別為13 mg/kg和65 mg/kg。將AC和AC合并PC分別溶解于生理鹽水中。AC組單獨(dú)給藥AC，AC+PC組給藥AC合并PC，以0.4 mL/20 g灌胃給藥后30 min、60 min、120 min各測1次痛閾，超過60 s仍沒有反應(yīng)的小鼠，從熱板中取出，痛閾算作60 s。各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的痛閾提高百分率按下列公式計(jì)算。

1.2.2 小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn) 取昆明種小鼠150只，雌、雄各半，實(shí)驗(yàn)前隔夜禁食，選擇（20±2）g小鼠隨機(jī)分為AC組（30只）、PC組（30只）、AC+PC組（90只）。聯(lián)合用藥中AC為主藥，PC為協(xié)同劑，兩者的劑量相差較大。通過預(yù)實(shí)驗(yàn)將AC按低、中、高劑量，PC按低、中、高劑量以及AC合并PC按表4比例低、中、高劑量組合，分別溶解于生理鹽水中，將其折算為小鼠的給藥劑量。灌胃給藥60 min后各小鼠均腹腔注射0.6%醋酸0.2 mL/20 g，觀察15 min內(nèi)出現(xiàn)扭體反應(yīng)（腹部內(nèi)凹、伸展后肢、臀部抬高）的小鼠只數(shù)。小鼠抑制率按下列公式計(jì)算。

2 結(jié) 果

2.1 協(xié)同性的驗(yàn)證

AC和PC合并給藥的鎮(zhèn)痛效果明顯大于AC單獨(dú)給藥的鎮(zhèn)痛效果，初步證明AC和PC具有協(xié)同性。結(jié)果見表1~表3。

表1 不同時(shí)間AC組熱板法反應(yīng) （s）

表2 不同時(shí)間AC+PC組熱板法反應(yīng) （s）

2.2 AC+PC合并用藥量效關(guān)系研究

通過熱板法實(shí)驗(yàn)可以確定醋氯芬酸與對乙酰氨基酚配伍，其藥效有明顯協(xié)同作用，但是兩者究竟在何種比例、何種劑量下存在著最佳協(xié)同效果，為了找出最優(yōu)比例，本文進(jìn)行了量效關(guān)系實(shí)驗(yàn)，結(jié)果見表4。

表3 兩組熱板法反應(yīng)痛閾提高百分率比較 （%，s）

表3 兩組熱板法反應(yīng)痛閾提高百分率比較 （%，s）

注：與 AC 單用比較，1）P＜0.05

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表4 3組扭體實(shí)驗(yàn)抑制率比較

由表4結(jié)果可知，AC劑量水平的改變可引起藥效強(qiáng)度較大幅度的提高。不論是AC還是PC，都隨著劑量水平的提高，其藥效強(qiáng)度也隨之提高，存在著明顯的量效關(guān)系，說明所選劑量水平均處于劑量-效應(yīng)曲線的上升段。二者合并用藥后均具有協(xié)同作用，也說明二者作用環(huán)節(jié)不同，不存在相互競爭的現(xiàn)象。AC與PC的用量分別為13 mg/kg與65 mg/kg時(shí)鎮(zhèn)痛作用達(dá)到最大，故將AC與PC最佳劑量之比確定為 13 mg/kg∶65 mg/kg 。

3 討 論

本文采用小鼠熱板法實(shí)驗(yàn)和小鼠醋酸扭體實(shí)驗(yàn)兩種方法考察了AC和PC聯(lián)合應(yīng)用的藥效作用，量效關(guān)系研究表明，AC和PC聯(lián)合應(yīng)用的確具有協(xié)同鎮(zhèn)痛作用，協(xié)同作用的強(qiáng)弱與兩者的配比存在一定的關(guān)系，并通過低、中、高三個(gè)劑量組確定AC和PC的最佳劑量比例為1/5，為AC和PC聯(lián)合應(yīng)用確定了依據(jù)。

［1］Brogden R N，Wiseman L R.Aceclofenac，a review of its pharmacodynamic properties and therapeutic potential in the treatment of rheumatic disorders and in pain management［J］.Drugs，1996，52（1）∶113.

［2］Ramachandran A，Khan S I，Mohanavelu D，et al.The efficacy of preoperative oral medication of paracetamol，ibuprofen，and aceclofenac on the success of maxillary infiltration anesthesia in patients with irreversible pulpitis：A double-blind，randomized controlled clinical trial［J］.Conserv Dent，2012，5（4）：310-314.

［3］袁霞，柴克霞，秦雅婧，等.醋氯芬酸對骨關(guān)節(jié)炎軟骨細(xì)胞增殖和基質(zhì)代謝的影響［J］.中國生化藥物雜志，2014，34（4）：128-130.