周秋貴，曾 紅，劉 兵

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兩層基質(zhì)性質(zhì)不同的阿司匹林上下雙層栓劑的制備工藝探討

*周秋貴，曾 紅，劉 兵

（井岡山大學醫(yī)學院，江西，吉安 343009）

目的 為了有效阻止傳統(tǒng)阿司匹林肛門栓劑所釋放藥物向上擴散，避免部分藥物經(jīng)門肝系統(tǒng)吸收，提高阿司匹林的生物利用度，研制了阿司匹林上下雙層栓劑，并考察其上下兩層基質(zhì)性質(zhì)不同時的制備工藝。方法 用脂溶性基質(zhì)混合脂肪酸甘油脂制備阿司匹林雙層栓劑的下層含藥層，用水溶性基質(zhì)制備阿司匹林雙層栓劑上層空白層。考察了空白層處方對空白層的融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響。結果 空白層處方為PEG4000 （1.4 g），PEG1000（2.6 g），CMC-Na（1 g），Tween-80（0.5mL），胭脂紅（適量），水（0.5 mL）。制備的雙層栓融變時限合格、成栓性能良好、兩層結合處牢固。結論 所研制的雙層栓的外觀美觀，工藝簡單易行。

阿司匹林；雙層栓劑；融變時限；成栓性能；牢固程度

阿司匹林是一種歷史悠久的解熱鎮(zhèn)痛藥，現(xiàn)有阿司匹林片、腸溶片、膠囊劑和栓劑等劑型；阿司匹林具有對肝臟有首過效應，對胃有刺激作用，不能耐酸堿等特點[1-3]。雙層栓劑是近年來出現(xiàn)的新劑型，能適應臨床治療疾病的需要或不同性質(zhì)藥物的要求，包括里外、上下兩層等類型，上下雙層又包括上下基質(zhì)性質(zhì)相同和不同等類型[4-6]。為了有效阻止傳統(tǒng)阿司匹林肛門栓劑所釋放藥物向上擴散，避免部分藥物經(jīng)門肝系統(tǒng)吸收，提高阿司匹林的生物利用度，本實驗研制了阿司匹林上下雙層栓劑。阿司匹林上下雙層栓劑的上層為空白層，下層為含藥層?；诎⑺酒チ趾帉佑弥苄曰|(zhì)，空白層用親水凝膠基質(zhì)可更有效阻止后端藥物向上擴散，避免相當部分藥物經(jīng)門肝系統(tǒng)吸收，提高其生物利用度[7]。

基于雙層栓含藥層處方組成與普通阿司匹林栓劑一致，已有成熟的處方組成、阿司匹林含量測定方法和釋放度測定方法，在2010版藥典有詳細記載，本次實驗不作研究[8]。本研究主要探討空白層處方對空白層融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響。

1 儀器與材料

FA1004N電子天平(上海天平廠 )；HH-4電熱恒溫水浴鍋（蘇州威爾實驗用品有限公司）；10孔鋁質(zhì)肛門栓模（長沙市岳麓區(qū)常宏制藥機械設備廠）；RBY-4自動融變時限檢查儀（天津天光光學儀器有限公司）。

阿司匹林（武漢三洹醫(yī)藥化工有限公司，藥用級，批號20140807）；混合脂肪酸甘油脂36型（武漢匯豐達生物科技有限公司，批號20140605）；PEG4000（北京市海淀會友精細化工有限公司，批號20141027）；PEG1000（遼陽奧克納米材料有限公司，批號20140221），羧甲基纖維素鈉CMC-Na（河北長榮化工有限公司，批號20140102）；Tween-80（遼陽奧克納米材料有限公司，批號20140526）。

2 方法與結果

2.1 空白層與含藥層長度比的確定

空白層接觸水后形成一團厚厚的凝膠，阻止后端藥物向上擴散[9]。考慮到含藥層越長，藥物量不變，基質(zhì)量就要多，藥物濃度就小，刺激性就小?？瞻讓釉蕉涛笮纬傻哪z數(shù)量少，不能有效阻止栓劑后端所釋藥物向上擴散[10]，綜上所述且通過實驗選擇栓劑前端由大變細處分層，即空白層與含藥層長度比為1:5.5。

2.2 空白層的制備

根據(jù)處方量分別稱取PEG4000、PEG1000、CMC-Na、Tween-80、胭脂紅與水，置蒸發(fā)皿中，于水浴上加熱熔化，灌入涂有液體石蠟的栓模中。冷卻凝固后削去溢出部分，脫模即得。按“2.1”項下確定比例切取前端，用加熱到80 ~ 90 ℃直徑為0.4 cm的鐵棒在切面中央插一個0.2 cm深的孔，備用。

2.3 雙層栓的制備

將上述制備的空白層放入栓模中，用玻棒輕輕壓實，用肥皂醑涂栓模的剩余部分，將加熱好的含藥層溶液倒入，冷卻，削平即得。

2.4 兩層結合處牢固程度的測定方法

把雙層栓固定在鐵架臺上空白層朝下，用一根處理過的竹簽橫向叉穿空白層，牙簽的兩端用一條細線的兩端分別寄上，把砝碼固定在細線上，根據(jù)所承受的砝碼重量，就代表含藥層與空白層的結合的牢固程度。具體操作見圖1。

圖1 牢固度的測定示意圖

2.5 融變時限的測定方法

取雙層栓3粒，用自動融變時限檢查儀檢查，按照《中國藥典》2010年版附錄XB方法，將栓劑分別放在3個金屬架的下層圓板上，裝入各自的套筒內(nèi)，分別放入盛有4 L的(37.0 ± 0.2 )℃水的5 L大燒杯中，將橋板放回到水箱上，觀察含藥層全部融化時的時間與空白層全部溶解時的時間。

2.6 成栓性能指標

室溫條件的硬度適宜，體溫條件下易溶解，熔點和熔解后的稠度適宜，適用于熱熔法，具有潤濕或乳化的能力。

2.7 空白層處方對空白層融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響

2.7.1 PEG4000與PEG1000的不同比例對融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響

空白層選PEG4000與PEG1000的混合物作為骨架，考慮到它有合適的熔點和水溶性，能較快地形成凝膠栓，也避開了與阿司匹林的配伍禁忌。照“2.2.1”項下第一段方法制備樣品，固定其他組分，改變PEG4000與PEG1000的比例，考察PEG4000與PEG1000的不同比例對融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響，結果見圖2、圖3。

圖2 使用不同PEG4000與PEG1000的重量比例時空白層的融變時限曲線（n = 6，± s）

圖3 使用不同PEG4000與PEG1000的重量比時兩層結合處牢固程度曲線（n = 6，±s）

從圖2、圖3中可知，PEG4000與PEG1000的比例越大，空白層融變時限越長，兩層結合處牢固程度越小。這是由于比例增大，PEG4000與PEG1000的混合物的熔點變小，有利于含藥層灌注時的余熱使空白層軟化，使兩層結合更牢固；PEG4000與PEG1000的混合物水溶性增加，溶解時間縮短。在實驗中發(fā)現(xiàn)PEG4000與PEG1000的比例太小或太大，造成空白層太軟或太硬，成栓性能不好?；诤帉拥娜谧儠r限在30 min內(nèi)，空白層的解變時間控制在30~40 min，形成的凝膠栓才能有效防止含藥層的藥向上擴散；基于兩層結合處的牢固程度越大越好，我們選擇在處方中加入1.4 g PEG4000和2.6 g PEG1000，其重量比為3/8。

2.7.2 CMC-Na的不同用量對融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響

CMC-Na是空白層形成凝膠栓的關鍵物質(zhì)，它的用量不但影響凝膠栓的性能，也影響空白層的性能。照“2.2.1”項下第一段方法制備樣品，固定其他組分，改變CMC-Na的用量，考察CMC-Na的不同用量對融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響，結果見圖4、圖5。

圖4 使用不同用量的CMC-Na時空白層的融變時限曲線（n = 6，±s）

圖5 使用不同用量的CMC-Na時兩層結合處牢固程度曲線（n = 6，± s）

從圖4、圖5中可知，CMC-Na的用量增加，融變時限增加，兩層結合處牢固程度減小。這是由于CMC-Na溶解后形成的凝膠減小水分向內(nèi)擴散的速度，融變時限延長；CMC-Na用量太多PEG4000與PEG1000的混合物的熔點增加，兩層結合處牢固程度不好，且空白層太硬，成栓性能差，CMC-Na用量太少形成的凝膠太稀，黏度不夠。綜上原因，我們選擇在處方中加入1 g CMC-Na。

2.7.3 Tween-80的不同用量對融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響

Tween-80是改善上下兩層界面張力的表面活性劑，它的用量直接影響兩層結合處牢固程度。照“2.2.1”項下第一段方法制備樣品，固定其他組分，改變Tween-80的用量，考察Tween-80的不同用量對融變時限、成栓性能與兩層結合處牢固程度的影響，結果見圖6。

圖6 使用不同用量的Tween-80時兩層結合處牢固程度曲線（n = 6，± s）

從圖6中可知，Tween-80用量增加，兩層結合處牢固程度增加，可能是由于Tween-80減少了兩層的界面張力的結果。實驗發(fā)現(xiàn)Tween-80對融變時限、成栓性能無明顯影響，我們選擇在處方中加入0.5 mLTween-80。

綜上三項試驗結果空白層的處方定為：PEG4000 （1.4 g），PEG1000（2.6 g），CMC-Na（1g），Tween-80（0.5 mL），胭脂紅（適量），水（0.5 mL）。

3 討論

為避免栓劑的首過效應，我們應注意用藥部位，一般加到離肛門口2 cm處比較適宜[1]。塞入的栓劑會自動進入深部，雙層栓的前端由溶解性高、能迅速吸水膨脹形成凝膠壯而抑制栓劑向上移動，藥物置于后端，這樣就可達到避免栓劑的首過效應的目的[3]。

空白層中加入胭脂紅是便于分析時把兩層分開，也有利于雙層栓的美觀；加入水有利于空白層的成栓性能，減小PEG4000與PEG1000的混合物對腸道的刺激性[3]。由于上下層基質(zhì)性質(zhì)不同，界面張力較大，雖然上層栓在處方設計時用適量Tween-80和制作時用潤滑劑肥皂醑，一定程度上消除了部分界面張力，但還需用加熱到80~90 ℃直徑為0.4 cm的鐵棒在切面中央插一個0.2 cm深的孔，才能獲得理想的兩層結合的牢固度。我們在實驗中試驗過在空白層中央不用插一個0.2 cm深的孔而直接用火燙化含藥層和空白層接觸面直接對接，可以獲得不錯的牢固度，但外觀較差未采用；我們還試驗過用空白層或含藥層基質(zhì)加熱融化成的液體在兩層結合處涂一圈，得到的牢固度更好，但增加了工序，不利于機械化大生產(chǎn)；現(xiàn)在普通栓已實現(xiàn)了自動化模制機生產(chǎn)，上下基質(zhì)性質(zhì)不同的雙層栓要實現(xiàn)還需進一步研究。

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[3] 李艷春,劉樂樂,高榮.栓劑的研究進展與臨床應用[J]. 內(nèi)蒙古醫(yī)學院學報, 2010, 32(3): 33-36.

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STUDY ON THE PREPARATION OF ASPIRIN DOUBLE-LAYER SUPPOSITORY WITH DIFFERENT UPPER AND LOWER SUBSTRATE

*ZHOU Qiu-gui, ZENG Hong, LIU Bing

(School of Medicine, Jinggangshan University, Ji’an, Jiangxi 343009, China)

Objective:In order to effectively prevent the drug released by the traditional aspirin suppository to spread upward, and avoid the hepatic portal system absorbing part of the drug, improve the bioavailability of aspirin, aspirin suppository with double layer were prepared, and the preperation process was investigated for two layer substrates with different nature. Methods: Under drug layerofaspirin double-layer suppository was prepared by using fat soluble substrates mixed with fatty acid glyceride, and upper space layer was prepared by using water soluble substrates. The effects of the prescription of blank layer on its melting time, forming plug performance and the fastness degree of two layers were explored. Results: The prescriptionof blank layer included PEG4000 （1.4 g）, PEG1000 （2.6 g）, CMC-Na (1 g), tween-80 （0.5 mL）, carmine (moderate), water （0.5 mL）. Conclusion: The prepared double-deck has beautiful appearance, simple and easy process.

aspirin; double layer suppositories; melting time; the performance of a suppository; fastness degree

1674-8085(2015)04-0001-05

R944.2+3

A

10.3969/j.issn.1674-8085.2015.04.018

2015-03-17；修改日期：2015-05-27

吉安市科技支撐計劃項目(吉市科計字[2012]32號)

*周秋貴(1968-)，男，江西泰和人，副教授，主要從事藥物制劑的新技術與新劑型的研究(E-mail:2540401090@qq.com);

曾 紅(1982-)，女，湖南益陽人，講師，主要從事藥物合成工藝的研究(E-mail:ziwang198200@163.com);

劉 兵(1966-)，女，江西永新人，實驗師，主要從事藥物分析研究(E-mail:1277544374@qq.com).