李珊珊??孫劍

[摘要] 目的 觀察利拉魯肽與二甲雙胍合用對超重的2型糖尿病患者代謝指標的影響。 方法 選取40例經二甲雙胍口服治療3個月但血糖仍未達標的合并體重超重的2型糖尿病患者，給予聯合利拉魯肽治療12周，檢測并分析血糖及其他相關指標變化。 結果 12周后，患者腹圍較前下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；患者體重、體重指數、空腹血糖、胰島素抵抗指數HOMA-IR、糖化血紅蛋白、低密度脂蛋白膽固醇水平較前下降，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）；胰島β細胞功能指數HOMA-β升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。聯合治療期間無嚴重低血糖事件發(fā)生。 結論 對于合并超重的2型糖尿病患者，利拉魯肽聯合二甲雙胍治療安全有效，且對體重指數、胰島素抵抗指數HOMA-IR、胰島β細胞功能指數HOMA-β、糖化血紅蛋白、血脂等代謝指標均有明顯改善作用。

[關鍵詞] 利拉魯肽；二甲雙胍；2型糖尿病

[中圖分類號] R587.1 [文獻標識碼] B [文章編號] 2095-0616（2015）17-96-03

Clinical efficacy of liraglutide combined with metformin in the treatment of obesity type 2 diabetes

LI Shanshan1 SUN Jian2

1.Guiyang University of Traditional Chinese Medicine，Guiyang 550002，China； 2.Depatment of Endocrinology，the Second Affiliated Hospital of Baotou Medical University，Baotou 014030，China

[Abstract] Objective To study the therapeutic effects of the combination of Liraglutide and Metformin on obesity patients with type 2 diabetes（T2DM）. Methods 40 obesity patients with type 2 diabetes whose blood glucose were not well controlled by taking oral metformin 3 months，given liraglutide and metformin therapy for 3 months.To explore abdomen circumference，the levels of fasting blood glucose，2h postprandial blood glucose，glycosylated hemoglobin，blood fat after treatment for 12 weeks. Results After 3 months treatment，HbA1c，FPG，2 hPG，HOMA-IR，low density lipoprotein cholesterol and BMI were reduced （P<0.05）.HOMA-β were increased（P<0.05）.Minority patients had nausea and discomfort of gastrointestinal symptoms within endurance. Conclusion Combination of liraglutide and metformin can significantly decrease blood glucose，reduce weight gain and serum lipid，improve insulin function which is a safe and effective therapy strategy for fatty type 2 diabetic patients.

[Key words] Liraglutide；Obesity；Type 2 diabetes mellitus

2型糖尿病患者常常伴有血脂紊亂、非酒精性脂肪肝及肥胖等代謝紊亂，肥胖的2型糖尿病患者胰島素抵抗明顯，血糖經治療后仍較難達標，良好的控制血糖是糖尿病治療的關鍵環(huán)節(jié)，而監(jiān)測HbAlc對糖尿病血糖控制、療效判定及調整治療的有重要意義[1-2]。作為糖尿病藥物治療中經典的藥物，二甲雙胍可以有效的增加胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗，減少肝臟葡萄糖的產生[3]。目前其已成為多個重要的糖尿病治療指南如AACE等推薦為一線的2型糖尿病用藥。目前糖尿病最新的指南要求是：（1）要同時兼顧空腹及餐后血糖，有效改善血糖控制；（2）改善胰島素分泌和減輕胰島素抵

抗；（3）注意藥物的安全性，降低低血糖發(fā)生，同時不增加體重；（4）能有效減少大血管及微血管并發(fā)癥。傳統(tǒng)的糖尿病治療為使用二甲雙胍或磺脲類藥物進行血糖控制，但近來多項研究證明長期服用此兩類藥物仍很難達到上述要求。降糖同時應減輕體重、調節(jié)血脂、改善炎癥狀態(tài)等。1986年Nauck等[4]研究發(fā)現，同靜脈輸注葡萄糖比較，口服葡萄糖后胰島素分泌的量會顯著增加，后來稱此種現象為“腸促胰素”效應。近些年來隨著研究的深入，在2型糖尿病的治療領域人們逐漸研發(fā)出一些新型的降糖藥物，他是以雙激素缺陷為靶向的。腸道內分泌細胞分泌的一種激素：胰高糖素樣肽-1（glucagon sample peptide-1，GLP-1），他可調節(jié)A細胞

表1 聯合治療前后患者一般資料及生化指標比較（）

組別 n（男/女） 體重endprint

（kg） BMI

（kg/m2） 腹圍

（cm） HbA1c

（%） LDL-C

（mmol/L） FPG

（mmol/L） 2hPG

（mmol/L） HOMA-IR HOMA-β

聯合治療前 40（23/17） 76.7±5.6 26.4±1.7 104.3±10.8 8.9±1.7 3.4±0.7 8.1±1.3 12.9±4.1 5.2±2.9 58.7±32.1

聯合治療后 35（20/15） 74.5±6.9 25.1±1.3 105.9±11.1 8.0±1.9 2.8±0.5 7.2±1.0 10.2±3.1 3.8±2.7 86.9±43.5

t 8.432 6.897 1.642 6.879 -2.021 4.892 7.612 3.901 -3.879

P 0.000 0.000 0.167 0.000 0.034 0.002 0.000 0.001 0.001

的功能，刺激B細胞的生長，誘導胰島素的分泌、胰島素基因的表達。作為人工合成的GLP-1受體激動劑—利拉魯肽，其與人的GLP-1受體的親和力較高，且不被二肽基肽酶-4降解，研究還發(fā)現其半衰期較天然GLP-1更長，成為目前的新型2型糖尿病治療藥物[5]。本文觀察了在臨床中運用利拉魯肽注射液與二甲雙胍聯合使用，治療40例超重的2型糖尿病患者，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2014年1～10月我院門診及病房治療的體重超重的40例2型糖尿病患者，糖尿病診斷符合WHO（1999）指南推薦的標準[6]，患者經控制飲食、增強運動等生活方式干預同時給予二甲雙胍（1.5～2g/d）治療3個月以上，年齡30～62歲，體重指數（BMI）24.7～31.8Kg/m2，糖化血紅蛋白（HbA1C）7.3～9.4%。排除標準：所有研究對象均排除其他病因（甲狀腺功能低下、性腺機能減退癥、庫欣綜合征、多囊卵巢綜合征等）所致體重超重；無糖尿病急、慢性并發(fā)癥；無肝腎功能損害，無電解質紊亂及胰腺炎，無腫瘤、妊娠及風濕免疫系統(tǒng)疾病等。

1.2 方法

全部患者按標準方法測量身高、體重、計算體重指數（BMI），測量腰圍（WC），檢測糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（Fins）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進食100G饅頭餐后2h血糖（PPG）和2h胰島素（Fins）。采用穩(wěn)態(tài)模型法計算胰島素抵抗指數（HOMA-IR）：HOMA-IR=（FPG×FINS）/22.5和胰島β細胞功能（HOMA-β）：HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。此后在原服用二甲雙胍基礎上，第1周給予早餐前0.6mg，皮下注射；第2周早餐前1.2mg，皮下注射；第3周早餐前1.8mg，皮下注射，治療持續(xù)12周，治療中間每隔2周左右給予患者一次飲食、運動等生活指導，指導患者自行規(guī)律監(jiān)測并記錄血糖測定值，同時判斷藥物治療過程中的不良反應并記錄，第3月末重復進行上述檢查及檢測指標。二甲雙胍（格華止）（中美上海施貴寶制藥有限公司，H20023370）。利拉魯肽（名諾和力，丹麥諾和諾德公司，JS20090155）。所有生化指標檢測均在我院醫(yī)學檢驗中心完成。出現低血糖癥狀或血糖<4.0mmol/L定義為低血糖。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS13.0軟件進行統(tǒng)計學分析，計量資料以（）表示，自身前后比較采用t檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

聯合使用前后患者WC較前有所下降，但差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療前后體重、BMI、LDL-C、 FPG、PPG、HOMA-IR和HbA1c較前均顯著降低，HOMA-β明顯升高，差異具有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。聯合使用期間，4例出現低血糖反應，均于運動以后出現，進食后可緩解，當時未及時測血糖。有5例因消化道反應較重，不能耐受退出試驗。見表1。

3 討論

近年來我國生活方式西化、體力活動減少、肥胖率上升，糖尿病發(fā)病率也呈快速增長。超重和糖尿病與冠心病、腦卒中、血脂異常等密切相關，在選擇治療時往往因擔心藥物對體重的影響而受限。近來的多項研究均表明2型糖尿病患者存在腸促胰素的抵抗，且患者的腸促胰素分泌量較正常人群降低，結果使其增殖及抑制β細胞凋亡的作用減弱，胰島β細胞分泌能力減低，進一步加重患者胰島β細胞功能的進行性下降[7]。腸促胰素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽和GLP-1，而其中GLP-1的降血糖作用更明顯。當血糖正?；蛟龈邥r，GLP-1和GIP可通過涉及環(huán)磷腺苷的細胞內信號途徑增加胰腺β細胞合成并釋放胰島素。二肽基肽酶-4酶可以限制GIP和GLP-1的活性，并能迅速水解腸促胰素，產生非活性產物[8]。作為新型長效GLP-1類似物，利拉魯肽將GLP-1第34位賴氨酸替換為精氨酸，并在第26位增加了一個16碳棕櫚酰脂肪酸側鏈，既保持了與天然GLP-1的同源性，又抵抗了二肽基肽酶-4酶的降解。相關的體內、體外研究均表明，GLP-1類似物利拉魯肽具有GLP-1的各種生理作用和治療優(yōu)勢，其半衰期約為13h，作用時間超過24h，每日1次注射即可達到降糖目的。單獨使用利拉魯肽或與其他藥物聯合治療糖尿病能顯著降低患者血糖及糖化血紅蛋白，具有良好的療效[9-11]。本研究中患者BMI普遍較高，加用利拉魯肽，結果顯示可有效降低HbA1c、FPG及體重，HOMA-β均指數升高，胰島功能均得到改善。利拉魯肽Ⅲ期臨床試驗研究顯示，利拉魯肽可延緩胃排空，增加飽腹感 [12-14]，利拉魯肽具有改變血脂譜的作用[15-16]。利拉魯肽通過減輕患者的體重、抑制患者肝糖的輸出，促進外周組織對胰島素的敏感性，進一步降低血糖。同時減輕體重還可以改善胰島素抵抗及血脂代謝紊亂、降低心腦血管疾病患病風險給患者帶來更大益處。endprint

通過3個月對40例合并代謝綜合征的2 型糖尿病患者觀察，二甲雙胍和利拉魯肽聯合治療，能顯著減輕體重，有效的改善胰島β細胞功能、降低血糖，同時還具有抗氧化應激及改善脂代謝紊亂等獨立于降血糖外的降低心血管疾病高危因素作用。治療期間有9例出現了胃腸道反應，主要表現為腹部不適、惡心、嘔吐，均發(fā)生在利拉魯肽使用第1～2周內，隨使用時間的增加，4例不良反應漸緩解，對治療療程無影響。4例患者出現低血糖事件，均不嚴重，進食可以自行糾正。由于利拉魯肽刺激胰島素分泌具有高度的葡萄糖依賴性，當出現低血糖時，利拉魯肽抑制胰高血糖素分泌的作用減弱，因此，低血糖發(fā)生率較傳統(tǒng)的降糖藥物低，無發(fā)生嚴重低血糖，消化道反應是最常見的不良反應，大多數患者消化道反應程度較輕，隨著治療療程的延長而減輕，是較合理的T2DM合并代謝綜合征患者的治療方案之一。

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（收稿日期：2015-03-02）endprint