趙思媛　翁任楠　馬晉平/編譯

多頭并進(jìn)的大腸癌防治預(yù)案

趙思媛翁任楠馬晉平/編譯

良好的生活方式有助于防范罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn)。然而，事實(shí)上很難證明這些活動(dòng)是致使風(fēng)險(xiǎn)降低的原因

●藥物、生活方式以及其他措施可以改變甚至降低大腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)然，目前關(guān)于這方面的證據(jù)還有待后續(xù)研究的支持。

在賓夕法尼亞州匹茲堡大學(xué)的一間診所內(nèi),胃腸病學(xué)家羅伯特·舍恩（Robert Schoen）在嘗試為高?；颊咦⑸湟呙鐏?lái)抵抗結(jié)腸癌——一個(gè)療程三次注射后,他希望通過(guò)增強(qiáng)病人的免疫系統(tǒng)以使其識(shí)別、定位和破壞癌癥初始階段的病理因素,阻止其繼續(xù)發(fā)展或擴(kuò)散。

與大腸癌治療相比，舍恩的實(shí)驗(yàn)——第一次檢驗(yàn)免疫治療是否有助于預(yù)防結(jié)腸癌。這是過(guò)去二十年里眾多致力于癌癥預(yù)防的研究之一。

“從公共健康角度來(lái)說(shuō)，預(yù)防是我們所能做的最重要的措施之一，但要在這個(gè)領(lǐng)域得到相關(guān)證據(jù)，難度也是最大的?！痹诩又荽髮W(xué)歐文分校從事大腸癌預(yù)防和治療研究的杰森·澤爾（Jason Zell）說(shuō)。一旦涉及到疾病的預(yù)防時(shí)，就一時(shí)很難運(yùn)用諸如雙盲、安慰劑對(duì)照等試驗(yàn)。特別是針對(duì)癌癥,可能在某個(gè)具體的個(gè)體上要花上幾十年的時(shí)間。

理論上，大腸癌在很大程度上是可以預(yù)防的。過(guò)去三十年的臨床試驗(yàn)和觀察研究表明,藥物營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、飲食和運(yùn)動(dòng)可以避免這種致命的疾病。然而，挑戰(zhàn)就在于確定它的起因并證明其有效性，從而因人而異，為那些高風(fēng)險(xiǎn)人群尋找最適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施。

最初,許多科學(xué)家認(rèn)為,預(yù)防大腸癌的最大希望是基于我們攝取的飲食基礎(chǔ)元素。然而，這些日常食物的營(yíng)養(yǎng)成分,可能不會(huì)從始至終都對(duì)人體有利。比如，葉酸鹽(葉酸的衍生物)可以在疾病的早期階段提供保護(hù),一旦腫瘤細(xì)胞出現(xiàn)后，它實(shí)際上會(huì)助其生長(zhǎng)。一項(xiàng)肺癌預(yù)防研究的大規(guī)模實(shí)驗(yàn)顯示,β-胡蘿卜素不僅無(wú)助于預(yù)防,它似乎還會(huì)增加疾病和罹患中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

此外，幾乎沒(méi)有科學(xué)家擁有大量資金去支持大規(guī)模且耗時(shí)的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目來(lái)證明預(yù)防的有效性?！坝行录陌l(fā)生與進(jìn)展需要一定的時(shí)間,而且組織并完成一個(gè)有實(shí)際結(jié)果的實(shí)驗(yàn)非常困難?！泵髂崽K達(dá)州羅徹斯特市梅奧醫(yī)學(xué)中心的預(yù)防服務(wù)主管、胃腸病學(xué)家保羅·林伯格（Paul Limburg）說(shuō)。就大腸癌的預(yù)防研究，他認(rèn)為，為了在更合理的時(shí)間跨度內(nèi)檢測(cè)預(yù)防效果，大多數(shù)人選擇了替代研究，即減少癌前息肉（腺瘤）的發(fā)病率。

目前而言,早期發(fā)現(xiàn)大腸癌的最好辦法是結(jié)腸鏡檢查。癌癥幾乎總是從大腸內(nèi)壁生長(zhǎng)的良性息肉開(kāi)始。這種疾病的進(jìn)程很緩慢,定期結(jié)腸鏡檢查能防止76%和90%的惡性病例發(fā)展到更為嚴(yán)重的程度。

問(wèn)題是，沒(méi)有更多的人參與這項(xiàng)檢查篩查。在美國(guó),只有65%被建議進(jìn)行結(jié)腸鏡檢查的人會(huì)定期檢查。至于其他人，甚至是那些定期檢查的人,如果再進(jìn)行一種被稱為化學(xué)預(yù)防的方法，可以更好地拯救生命。林伯格說(shuō)：“除了鏡檢之外，進(jìn)行化學(xué)預(yù)防是有意義的。理想的化學(xué)藥物會(huì)延長(zhǎng)篩查的間隔時(shí)間。”研究人員試圖尋找這些化學(xué)藥物,但這個(gè)過(guò)程是復(fù)雜的——可能存在引發(fā)癌癥的分子途徑,甚至存在更多潛在的分子靶標(biāo)。

抑制炎癥活性

馬薩諸塞州波士頓哈佛醫(yī)學(xué)院從事大腸癌預(yù)防研究的安德烈·陳（Andrew Chan）認(rèn)為，與其他癌癥相比，盡管大腸癌很復(fù)雜,但有證據(jù)顯示藥物可以進(jìn)行預(yù)防。早期研究表明,預(yù)防大腸癌的最好方法是抑制促進(jìn)炎癥的酶的活性,如前列腺素和環(huán)氧酶COX-1和COX-2等促進(jìn)異常細(xì)胞生長(zhǎng)的酶。迄今為止，有長(zhǎng)期療效的抗炎劑是小劑量的阿司匹林。

過(guò)去的二十年里，有大量研究表明,每天服用一定劑量的阿司匹林（十年甚至以上），可以降低50%罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn),但其有效性會(huì)受到遺傳因素的影響。2015年3月發(fā)表的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),阿司匹林和其他非甾體抗炎藥(NSAIDs)對(duì)部分15號(hào)染色體有特定基因變異的人群未無(wú)效。此外,長(zhǎng)期服用阿司匹林會(huì)引起消化道出血。只有當(dāng)患者家族性致癌風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)消化道出血風(fēng)險(xiǎn)，或曾經(jīng)發(fā)現(xiàn)過(guò)腸道息肉，腫瘤專家才推薦服用阿司匹林。

為了更安全地長(zhǎng)期使用阿司匹林，且又能避免其副作用，休斯頓得克薩斯大學(xué)健康科學(xué)中心的萊納·利希滕伯格（Lenard Lichtenberger）及其同事,針對(duì)胃內(nèi)壁和腸細(xì)胞膜脂質(zhì)可預(yù)防器官損傷和阿司匹林侵蝕內(nèi)壁的特性，他們把阿司匹林與卵磷脂（不干擾藥物吸收的同時(shí)保護(hù)粘膜）融合后開(kāi)發(fā)出一種處方藥。

包括休斯頓PLx制藥公司開(kāi)發(fā)的預(yù)防心血管疾病藥物（非處方阿司匹林，2012年經(jīng)美國(guó)食品和藥物管理局批準(zhǔn)），得克薩斯大學(xué)團(tuán)隊(duì)目前正在進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，以評(píng)估該藥是否在預(yù)防大腸癌中有效，他們希望在未來(lái)幾年內(nèi)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

除了阿司匹林，非甾體類抗炎藥也被證明可有效降低罹患大腸癌的風(fēng)險(xiǎn),如布洛芬和COX-2抑制劑。其他一些非甾體抗炎藥的療效則較差——可降低20-30%的致癌風(fēng)險(xiǎn),其副作用會(huì)增加胃腸道出血等風(fēng)險(xiǎn)。塞來(lái)昔布，作為目前最好的研究藥劑之一,可以減少出血的風(fēng)險(xiǎn)，但會(huì)增加心血管并發(fā)癥如心臟病發(fā)作和中風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。

舒林酸是一個(gè)應(yīng)用前景較好的非甾體類抗炎藥，它不僅能抑制COX酶,也有助于消除結(jié)腸等器官上皮組織的多胺分子。高濃度的多胺與致癌作用有相關(guān)性，對(duì)多胺的抑制可以阻礙小鼠結(jié)腸等癌癥的發(fā)展。

在一項(xiàng)為期三年的有癌前息肉病史的375名人員參與的試驗(yàn)中，澤爾等人對(duì)舒林酸和依氟鳥氨酸（一種抑制多胺生成的藥物）組合藥物的預(yù)防效果進(jìn)行了測(cè)試。與對(duì)照組相比，這種藥物減少了70%腺瘤復(fù)發(fā)和92%晚期腺瘤的發(fā)展。澤爾目前正在進(jìn)行一個(gè)有1 300人參與的實(shí)驗(yàn)，來(lái)探究這種藥物是否可以預(yù)防大腸癌的復(fù)發(fā)。這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)預(yù)計(jì)在2019年結(jié)束。

現(xiàn)實(shí)生活依據(jù)

良好的生活方式也是預(yù)防疾病的手段之一。比如，經(jīng)常鍛煉、少吃紅肉或加工肉類的人，其患大腸癌的概率很低。然而，盡管健康的習(xí)慣與降低患病率之間有很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性，事實(shí)上卻很難證明這些活動(dòng)導(dǎo)致風(fēng)險(xiǎn)降低的真正原因。

比如，研究人員通過(guò)采訪或問(wèn)卷收集人們的日常藥物使用、飲食和鍛煉等相關(guān)信息，然后對(duì)這些行為和結(jié)果之間是否存有聯(lián)系進(jìn)行評(píng)估。實(shí)際上這種調(diào)查方式屬于觀察性研究。圣路易斯華盛頓大學(xué)癌癥防控和流行病學(xué)家格雷厄姆·科爾迪茨(Graham Colditz)曾在美國(guó)進(jìn)行過(guò)類似的研究，他說(shuō)：“當(dāng)我們將相關(guān)數(shù)據(jù)與肥胖、運(yùn)動(dòng)、加工肉類攝入量、酗酒和吸煙情況進(jìn)行比對(duì)后，我們發(fā)現(xiàn)，80%的結(jié)腸癌實(shí)際上是可預(yù)防的?！?/p>

研究還發(fā)現(xiàn),特定的飲食習(xí)慣似乎與一小部分大腸癌相關(guān)聯(lián)：6%與吃紅肉有關(guān),5%歸因于酒精，但究竟是如何引發(fā)癌癥的作用機(jī)制尚不清楚。一些研究表明，攝入鐵含量較高的紅肉在增加細(xì)胞生長(zhǎng)的同時(shí)促進(jìn)了腫瘤的發(fā)生；酒精的代謝產(chǎn)物則直接作用于DNA。而最近的一項(xiàng)有超過(guò)7.7萬(wàn)人參與的研究似乎解答了上述問(wèn)題，他們不抽煙不喝酒,吃魚類而不吃肉類，幾乎降低了50%大腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)。

就肥胖和缺乏鍛煉而言，其主要和葡萄糖代謝相關(guān)。在正常的生理情況下，身體依賴胰島素降低血液中的葡萄糖水平，但這一過(guò)程似乎也能刺激癌細(xì)胞的生長(zhǎng),結(jié)腸似乎對(duì)胰島素的增加特別敏感。但鍛煉可以停止甚至逆轉(zhuǎn)這一循環(huán)。經(jīng)常鍛煉的人,其身體細(xì)胞對(duì)胰島素更敏感，能夠改善葡萄糖代謝能力。此外,肌肉收縮也會(huì)消耗更多的葡萄糖?？茽柕洗恼f(shuō)：“我們通過(guò)觀察胰島素血液指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)這與隨后發(fā)生的結(jié)腸癌具有關(guān)聯(lián)性。運(yùn)動(dòng)直接影響葡萄糖的代謝?！?/p>

在其他研究中,從哈佛護(hù)士健康研究（一個(gè)超過(guò)20萬(wàn)名護(hù)士參與的長(zhǎng)期項(xiàng)目,評(píng)估各種因素是如何影響生殖健康的）項(xiàng)目中得到的數(shù)據(jù)，研究人員也發(fā)現(xiàn)鍛煉和降低罹患大腸癌（原發(fā)和復(fù)發(fā)）風(fēng)險(xiǎn)之間有著很強(qiáng)的關(guān)聯(lián)性。

包括由加拿大艾伯塔大學(xué)克里·庫(kù)爾尼亞（Kerry Courneya）領(lǐng)導(dǎo)的CHALLENGE實(shí)驗(yàn)，即通過(guò)已經(jīng)治愈的II期和III期結(jié)腸癌患者是否受益于鍛煉的干預(yù)，研究人員希望用6-8年的時(shí)間得到運(yùn)動(dòng)是如何助益于這些幸存者的最權(quán)威答案。

筑好防御體系

胰島素代謝和癌癥之間存在的關(guān)聯(lián)促使人們思考現(xiàn)有的藥物是否可以預(yù)防大腸癌。加拿大麥吉爾大學(xué)的腫瘤學(xué)家邁克爾·波拉克（Michael Pollak）正在檢驗(yàn)二甲雙胍，一種抑制過(guò)量葡萄糖生成的糖尿病治療藥物是否具有相關(guān)的效用。

然而,二甲雙胍對(duì)于預(yù)防大腸癌的作用仍然是未知的。根據(jù)有限的體外研究證據(jù)顯示,二甲雙胍存在的情況下結(jié)腸上皮細(xì)胞增殖較慢——與細(xì)胞癌變發(fā)生時(shí)相反，即服用二甲雙胍一個(gè)月可明顯降低結(jié)腸上皮細(xì)胞的增殖，這已被波拉克等人證實(shí)（二甲雙胍同時(shí)也被證明能增加結(jié)腸的葡萄糖攝取能力）。

對(duì)于癌癥的預(yù)防，鈣和維生素D這兩種補(bǔ)充劑也喚起了人們希望，盡管研究結(jié)果喜憂參半。在2014年美國(guó)癌癥研究學(xué)會(huì)（AACR）的一次會(huì)議上，北卡羅來(lái)納大學(xué)教堂山分校的臨床流行病學(xué)家約翰·巴倫（John Baron）的報(bào)告令人失望。在一項(xiàng)有2 200人參與的實(shí)驗(yàn)中，即觀察鈣和維生素D的疾病預(yù)防潛能，然而他卻發(fā)現(xiàn)，不管這兩種的其中任何一種,還是兩者組合，都未能明顯減少腺瘤的發(fā)生。巴倫說(shuō)：“有很多觀察數(shù)據(jù)表明，維生素D可能有潛在危險(xiǎn)。同樣的結(jié)論對(duì)鈣也適用?！?/p>

這些數(shù)據(jù)讓研究人員感到沮喪，盡管針對(duì)癌癥預(yù)防的食物和膳食補(bǔ)充劑曾獲得很大的關(guān)注，尤其是對(duì)于胃腸道癌癥。迄今為止，仍還沒(méi)有完全成功的實(shí)驗(yàn)。

在上述這些正在研究的預(yù)防大腸癌的方法中，最有趣的或許是匹茲堡大學(xué)開(kāi)發(fā)的疫苗。舍恩認(rèn)為，對(duì)癌癥治療有推動(dòng)作用的免疫療法——幫助患者的免疫系統(tǒng)識(shí)別并攻擊癌細(xì)胞的特異抗原——可以從源頭阻止大腸癌的發(fā)生。在疾病早期階段，即腺瘤發(fā)展為惡性腫瘤之前，通過(guò)疫苗促使免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)抗癌前細(xì)胞所表達(dá)的抗原抗體。

目前，舍恩的工作重心放在一種稱做MUC1的蛋白質(zhì)上（這種蛋白質(zhì)存在于大腸腺瘤上）。在一項(xiàng)包括40位曾進(jìn)行過(guò)進(jìn)行期腺瘤切除患者的早期試驗(yàn)中，研究人員給受試者三個(gè)劑量的疫苗并測(cè)定其免疫應(yīng)答反應(yīng)，一年后，再給患者注射一種激發(fā)劑。他們發(fā)現(xiàn)，其中近一半的受試者表現(xiàn)出顯著的免疫效應(yīng)。舍恩及同事說(shuō)這種“記憶”意味著，如果一個(gè)接種過(guò)疫苗的患者生成一種表達(dá)MUC1的腺瘤，其免疫系統(tǒng)可能會(huì)識(shí)別并攻擊表達(dá)該蛋白的細(xì)胞，從而防止癌癥發(fā)生或發(fā)展。

初步結(jié)果顯現(xiàn)出疫苗的廣闊前景。舍恩和他的同事現(xiàn)正在進(jìn)行一項(xiàng)多中心試驗(yàn)，以確定該疫苗是否可以預(yù)防腺瘤的復(fù)發(fā)。而許多研究人員認(rèn)為，預(yù)防大腸癌的最佳選擇可能是幾種方法的組合?；蛟S并不存在一種終極的普適性預(yù)防方法。如果正確使用組合方案，很可能會(huì)走出一條預(yù)防大腸癌的新路。

[資料來(lái)源：Nature][責(zé)任編輯：則鳴]