基因編輯之槍向疾病開火
——人體基因編輯時代或?qū)⒌絹?/h1>
2015-12-02 06:47:40李升偉編譯
世界科學(xué) 2015年9期
李升偉/編譯
基因編輯之槍向疾病開火
——人體基因編輯時代或?qū)⒌絹?/p>
李升偉/編譯
●科學(xué)家們的研究工作正在變得可能：編輯人類的基因來治療和預(yù)防如同艾滋病和鐮狀細胞病之類的疾病。這引來科學(xué)界巨大的爭議。更加有爭議的是，它還有可能制造出“生物技術(shù)嬰兒”。
瞄準(zhǔn)錯誤DNA
基因編輯技術(shù)正在向我們走來。科學(xué)家們試圖編輯人體胚胎的第一項研究工作于2015年4月中旬登上有關(guān)科學(xué)類雜志的頭版，而另一項研究則向人們展示了基因編輯是如何可能預(yù)防兒童遺傳性疾病的。人們還大膽地想象，應(yīng)用這項技術(shù)來安全地剪斷和替代伸展開的DNA片斷，從而運用遺傳修飾工程來制造生物技術(shù)嬰兒。這可能還需要幾十年的時間，而且有待人們認為它在倫理上是可以接受的。但是，這種方法已經(jīng)到了目前這樣的境地：正在接受各種檢測用以治療成年人疾病，人們還期望它很快就能用來治療相關(guān)的身體失調(diào)疾病。
走到今天，人們經(jīng)過了漫長的努力。初始的基因編輯方法大約開始于30年前，但這項技術(shù)走到今天，人們才認為它可以用來治療疾病：基因組修補和遺傳醫(yī)學(xué)的一個新的時代正在到來，而基因編輯方法則拉開了它的帷幕。
艾滋病的治療
在接下來的幾個月中，有四家美國醫(yī)院將招募艾滋病病人，接受一項基于基因編輯的治療方法的臨床試驗。艾滋病對濫用的人類性行為進行報復(fù)，是通過破壞被稱為T細胞的人類免疫細胞實施的。去年，科學(xué)家們使用稱為鋅指核酸酶的定制蛋白質(zhì)，靶向破壞了12名艾滋病人T細胞內(nèi)的CCR5基因，提高了他們針對艾滋病毒的抗病性。這項新的臨床試驗通過敲除干細胞內(nèi)的CCR5基因并產(chǎn)生了相應(yīng)的T細胞，使之可能成為一種可復(fù)制推廣的治療方法。
這項試驗照亮了一條臨床道路：使用這種方法是否可以治療其他疾病。例如，一項即將開始的臨床試驗將集中于鐮狀細胞病中展開——紅細胞內(nèi)的載氧血紅蛋白分子是異常的。利用這項技術(shù)，可望打開一種蛋白質(zhì)開關(guān)，以此替代血紅蛋白。
當(dāng)然，這項技術(shù)也可能有其弊端，哈佛大學(xué)的劉大衛(wèi)（David Liu）說：“基因組編輯提供給人們的不僅是巨大的前景，還有顯著而潛在的風(fēng)險?！彼J為，幾乎所有編輯技術(shù)都有潛能來修飾非目標(biāo)DNA序列，“這些脫靶基因組修飾事件中的一些將很有可能導(dǎo)致消極的生物學(xué)結(jié)果?！?/p>
但是，如果它可以做到安全可靠，相比其他的基因編輯技術(shù)，編輯成年干細胞很有可能面對較少的倫理學(xué)障礙。
●相關(guān)鏈接●
如何編輯基因
1.靶向一條特定的序列
對于TALENs或鋅指基因編輯系統(tǒng)來說，它需要設(shè)計蛋白質(zhì)來與你想要編輯的DNA結(jié)合。而對于CRISPR來說，它只需要與靶DNA互補的RNA，時間是以天計算，而定制蛋白質(zhì)則以年計算。
2.敲除靶DNA
這是容易的部分：應(yīng)用酶切割掉選中的DNA。
3.劫持DNA修復(fù)系統(tǒng)
細胞修復(fù)或敲除DNA鏈時，使用最近的匹配DNA作為一段模板。如果你有了定制的模板DNA，就可以運用這門技藝來做出你想要的改變。
目前的研究狀態(tài)
1.在成人體內(nèi)通過修飾基因來治療疾病
人體臨床試驗在進行中。
利：可以用來治療所有類型的疾病和身心失調(diào)癥。
弊：如果錯誤的DNA部分被修飾，細胞可能癌變。
2.通過破壞突變線粒體來預(yù)防疾病
人體細胞臨床試驗著手準(zhǔn)備中。
利：可以預(yù)防線粒體疾病而不使用供體（者）。
弊：效應(yīng)是可遺傳的，倫理上充滿了爭議。3.通過修飾胚胎內(nèi)的基因來預(yù)防疾病在人體胚胎內(nèi)進行檢測，進行中。利：可以預(yù)防許多遺傳疾病。
弊：充滿了未知的倫理學(xué)和技術(shù)問題，要達到治療應(yīng)用還有漫長的路要走。
遺傳學(xué)的改變
一些研究小組已經(jīng)并正在探索這樣的可能性：使用基因編輯來產(chǎn)生可遺傳的改變。4月下旬，研究人員們證實了基因編輯可以清理線粒體內(nèi)的突變，它們發(fā)生在一只雌性小鼠傳遞給其子代體內(nèi)。而在人體細胞內(nèi)負責(zé)產(chǎn)生能量的線粒體有自己的DNA結(jié)構(gòu)體，這種DNA結(jié)構(gòu)明顯有別于細胞核DNA結(jié)構(gòu)。而線粒體內(nèi)的突變可能會導(dǎo)致一些尚無治療方法的疾病。
今年早些日子，英國給線粒體替代療法的研究開了綠燈。這項工作主要是構(gòu)建供體，即來自父母以外第三人的健康線粒體的“三親寶貝”，以預(yù)防這種疾病在家系中傳遞下去。這種新方法提供的是一種替換手段。它使用的是一種基于稱為TALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）的定制蛋白質(zhì)的基因編輯技術(shù)。這些蛋白質(zhì)可以設(shè)計打開有缺陷線粒體內(nèi)DNA的保護鎖，靶向破壞它們，健康的線粒體則不受傷害。
鑒于大多數(shù)婦女有攜帶缺陷線粒體并傳遞給后代的風(fēng)險（這些線粒體有些健康有些突變），TALENs技術(shù)可以設(shè)計來降低她們卵子內(nèi)的突變線粒體數(shù)目。由于有害的效應(yīng)只在突變線粒體數(shù)目超過一種閾值時才能發(fā)生，所以這種方法足以預(yù)防她們傳遞疾病給后代。英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的羅伯特·萊特沃勒斯（Robert Lightowlers）認為，使用這樣的基因編輯技術(shù)并不是沒有風(fēng)險。人們不清楚的是，減少線粒體數(shù)目是否會有一種長期效應(yīng)。盡管這些研究中的TALENs蛋白質(zhì)似乎只靶向目標(biāo)線粒體，只要有非常低數(shù)量的線粒體DNA片斷進入細胞核并改變那里的DNA，它就可能是有害的。
美國加州拉荷亞市的索爾克生物所的胡安·C· L·貝爾蒙特（Juan C.I.Belmonte）是TALENs研究的小組成員之一，他們計劃開始檢測該技術(shù)的安全性，“我們的思路是得到卵母細胞，然后在體外受精治療丟棄的胚胎，便于用人類樣品檢測這項技術(shù)?！?/p>
將這項研究進行到下一層次將是充滿爭議的。3月，一組科學(xué)家呼吁中止在可以形成胚胎的細胞內(nèi)進行基因編輯研究。呼吁則是那些研究成年人細胞基因編輯的研究人員提出的，他們關(guān)注的是胚胎編輯可能對未來世代有不可預(yù)測的效應(yīng)，會引起公眾的反對。
存在眾多爭議
在對這些既往技術(shù)缺陷的改進的呼喚聲中，一個中國研究小組4月下旬宣布他們已經(jīng)編輯了人體胚胎核內(nèi)的DNA。這項工作涉及到一項近幾年內(nèi)建立的稱為CRISPR-Cas9的技術(shù)。該技術(shù)有巨大地加速研究工作進展的潛能，因為CRISPR比起傳統(tǒng)的基因編輯方法速度快了很多。
盡管被廣泛宣傳和為人們所追捧，但在CRISPR有可能通過對未來世代DNA編輯來改寫遺傳疾病的治療方面，人們還有很長的路要走。中國小組的研究提出了一系列的潛在問題：在進行注射的86個卵子中，只有四個得到了成功修飾。而且，所得到的胚胎是一個由被修飾細胞和未被修飾細胞組成的鑲嵌體。這可能已經(jīng)導(dǎo)致了使用的胚胎不可成活，因為它是兩個精子對同一個卵子進行受精而構(gòu)建的。研究小組稱之所以使用它們，是因為倫理學(xué)關(guān)注排除了在正常胚胎內(nèi)進行基因編輯的研究。但這項研究受到的批評沒有中止過。
圍繞基因編輯技術(shù)及其潛能，目前人們的興奮和忙亂還只是更加具有爭議努力的第一階段，這種努力要在試圖進行移植的人體胚胎內(nèi)完成基因組改變。波士頓大學(xué)的喬治·安納斯（George Annas）說：“操作不可存活的人體胚胎，從好奇走向潛在的危險境地，既影響到所產(chǎn)生的兒童和他們的后代，也影響到整個社會?！毕鄬Χ裕槍ι锛夹g(shù)嬰兒的關(guān)注的問題要小一些，因為它只可能敲除突變本線粒體，而不會改變它們。
舊金山加州大學(xué)的悅菅直人稱這項研究是一種欺騙的宣傳。他正在使用CRISPR來進行治療艾滋病的研究，他說：它靶向的疾病——β地中海貧血癥，可以用體外受精（IVF）期間的胚胎植入（前胚胎篩選）來進行檢測，“我看不出對胚胎基因編輯的任何需要?！?/p>
盡管有諸多的爭論，至少美國和中國小組已經(jīng)報道正在進行人體胚胎的研究。但是，當(dāng)它在可能的將來治療疾病的時候，將回答人們最直接期望的成熟（應(yīng)用于成年人）應(yīng)用方法。有一件事是確定的，基因編輯的精靈確確實實地飛出了裝著它的千百年寶瓶。
[資料來源：New Scientist][責(zé)任編輯：則鳴]
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基因編輯技術(shù)正在向我們走來。科學(xué)家們試圖編輯人體胚胎的第一項研究工作于2015年4月中旬登上有關(guān)科學(xué)類雜志的頭版，而另一項研究則向人們展示了基因編輯是如何可能預(yù)防兒童遺傳性疾病的。人們還大膽地想象，應(yīng)用這項技術(shù)來安全地剪斷和替代伸展開的DNA片斷，從而運用遺傳修飾工程來制造生物技術(shù)嬰兒。這可能還需要幾十年的時間，而且有待人們認為它在倫理上是可以接受的。但是，這種方法已經(jīng)到了目前這樣的境地：正在接受各種檢測用以治療成年人疾病，人們還期望它很快就能用來治療相關(guān)的身體失調(diào)疾病。
走到今天，人們經(jīng)過了漫長的努力。初始的基因編輯方法大約開始于30年前，但這項技術(shù)走到今天，人們才認為它可以用來治療疾病：基因組修補和遺傳醫(yī)學(xué)的一個新的時代正在到來，而基因編輯方法則拉開了它的帷幕。
艾滋病的治療
在接下來的幾個月中，有四家美國醫(yī)院將招募艾滋病病人，接受一項基于基因編輯的治療方法的臨床試驗。艾滋病對濫用的人類性行為進行報復(fù)，是通過破壞被稱為T細胞的人類免疫細胞實施的。去年，科學(xué)家們使用稱為鋅指核酸酶的定制蛋白質(zhì)，靶向破壞了12名艾滋病人T細胞內(nèi)的CCR5基因，提高了他們針對艾滋病毒的抗病性。這項新的臨床試驗通過敲除干細胞內(nèi)的CCR5基因并產(chǎn)生了相應(yīng)的T細胞，使之可能成為一種可復(fù)制推廣的治療方法。
這項試驗照亮了一條臨床道路：使用這種方法是否可以治療其他疾病。例如，一項即將開始的臨床試驗將集中于鐮狀細胞病中展開——紅細胞內(nèi)的載氧血紅蛋白分子是異常的。利用這項技術(shù)，可望打開一種蛋白質(zhì)開關(guān)，以此替代血紅蛋白。
當(dāng)然，這項技術(shù)也可能有其弊端，哈佛大學(xué)的劉大衛(wèi)（David Liu）說：“基因組編輯提供給人們的不僅是巨大的前景，還有顯著而潛在的風(fēng)險?！彼J為，幾乎所有編輯技術(shù)都有潛能來修飾非目標(biāo)DNA序列，“這些脫靶基因組修飾事件中的一些將很有可能導(dǎo)致消極的生物學(xué)結(jié)果?！?/p>
但是，如果它可以做到安全可靠，相比其他的基因編輯技術(shù)，編輯成年干細胞很有可能面對較少的倫理學(xué)障礙。
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1.靶向一條特定的序列
對于TALENs或鋅指基因編輯系統(tǒng)來說，它需要設(shè)計蛋白質(zhì)來與你想要編輯的DNA結(jié)合。而對于CRISPR來說，它只需要與靶DNA互補的RNA，時間是以天計算，而定制蛋白質(zhì)則以年計算。
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這是容易的部分：應(yīng)用酶切割掉選中的DNA。
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弊：效應(yīng)是可遺傳的，倫理上充滿了爭議。3.通過修飾胚胎內(nèi)的基因來預(yù)防疾病在人體胚胎內(nèi)進行檢測，進行中。利：可以預(yù)防許多遺傳疾病。
弊：充滿了未知的倫理學(xué)和技術(shù)問題，要達到治療應(yīng)用還有漫長的路要走。
遺傳學(xué)的改變
一些研究小組已經(jīng)并正在探索這樣的可能性：使用基因編輯來產(chǎn)生可遺傳的改變。4月下旬，研究人員們證實了基因編輯可以清理線粒體內(nèi)的突變，它們發(fā)生在一只雌性小鼠傳遞給其子代體內(nèi)。而在人體細胞內(nèi)負責(zé)產(chǎn)生能量的線粒體有自己的DNA結(jié)構(gòu)體，這種DNA結(jié)構(gòu)明顯有別于細胞核DNA結(jié)構(gòu)。而線粒體內(nèi)的突變可能會導(dǎo)致一些尚無治療方法的疾病。
今年早些日子，英國給線粒體替代療法的研究開了綠燈。這項工作主要是構(gòu)建供體，即來自父母以外第三人的健康線粒體的“三親寶貝”，以預(yù)防這種疾病在家系中傳遞下去。這種新方法提供的是一種替換手段。它使用的是一種基于稱為TALENs（轉(zhuǎn)錄激活因子樣效應(yīng)物核酸酶）的定制蛋白質(zhì)的基因編輯技術(shù)。這些蛋白質(zhì)可以設(shè)計打開有缺陷線粒體內(nèi)DNA的保護鎖，靶向破壞它們，健康的線粒體則不受傷害。
鑒于大多數(shù)婦女有攜帶缺陷線粒體并傳遞給后代的風(fēng)險（這些線粒體有些健康有些突變），TALENs技術(shù)可以設(shè)計來降低她們卵子內(nèi)的突變線粒體數(shù)目。由于有害的效應(yīng)只在突變線粒體數(shù)目超過一種閾值時才能發(fā)生，所以這種方法足以預(yù)防她們傳遞疾病給后代。英國紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)的羅伯特·萊特沃勒斯（Robert Lightowlers）認為，使用這樣的基因編輯技術(shù)并不是沒有風(fēng)險。人們不清楚的是，減少線粒體數(shù)目是否會有一種長期效應(yīng)。盡管這些研究中的TALENs蛋白質(zhì)似乎只靶向目標(biāo)線粒體，只要有非常低數(shù)量的線粒體DNA片斷進入細胞核并改變那里的DNA，它就可能是有害的。
美國加州拉荷亞市的索爾克生物所的胡安·C· L·貝爾蒙特（Juan C.I.Belmonte）是TALENs研究的小組成員之一，他們計劃開始檢測該技術(shù)的安全性，“我們的思路是得到卵母細胞，然后在體外受精治療丟棄的胚胎，便于用人類樣品檢測這項技術(shù)?！?/p>
將這項研究進行到下一層次將是充滿爭議的。3月，一組科學(xué)家呼吁中止在可以形成胚胎的細胞內(nèi)進行基因編輯研究。呼吁則是那些研究成年人細胞基因編輯的研究人員提出的，他們關(guān)注的是胚胎編輯可能對未來世代有不可預(yù)測的效應(yīng)，會引起公眾的反對。
存在眾多爭議
在對這些既往技術(shù)缺陷的改進的呼喚聲中，一個中國研究小組4月下旬宣布他們已經(jīng)編輯了人體胚胎核內(nèi)的DNA。這項工作涉及到一項近幾年內(nèi)建立的稱為CRISPR-Cas9的技術(shù)。該技術(shù)有巨大地加速研究工作進展的潛能，因為CRISPR比起傳統(tǒng)的基因編輯方法速度快了很多。
盡管被廣泛宣傳和為人們所追捧，但在CRISPR有可能通過對未來世代DNA編輯來改寫遺傳疾病的治療方面，人們還有很長的路要走。中國小組的研究提出了一系列的潛在問題：在進行注射的86個卵子中，只有四個得到了成功修飾。而且，所得到的胚胎是一個由被修飾細胞和未被修飾細胞組成的鑲嵌體。這可能已經(jīng)導(dǎo)致了使用的胚胎不可成活，因為它是兩個精子對同一個卵子進行受精而構(gòu)建的。研究小組稱之所以使用它們，是因為倫理學(xué)關(guān)注排除了在正常胚胎內(nèi)進行基因編輯的研究。但這項研究受到的批評沒有中止過。
圍繞基因編輯技術(shù)及其潛能，目前人們的興奮和忙亂還只是更加具有爭議努力的第一階段，這種努力要在試圖進行移植的人體胚胎內(nèi)完成基因組改變。波士頓大學(xué)的喬治·安納斯（George Annas）說：“操作不可存活的人體胚胎，從好奇走向潛在的危險境地，既影響到所產(chǎn)生的兒童和他們的后代，也影響到整個社會?！毕鄬Χ裕槍ι锛夹g(shù)嬰兒的關(guān)注的問題要小一些，因為它只可能敲除突變本線粒體，而不會改變它們。
舊金山加州大學(xué)的悅菅直人稱這項研究是一種欺騙的宣傳。他正在使用CRISPR來進行治療艾滋病的研究，他說：它靶向的疾病——β地中海貧血癥，可以用體外受精（IVF）期間的胚胎植入（前胚胎篩選）來進行檢測，“我看不出對胚胎基因編輯的任何需要?！?/p>
盡管有諸多的爭論，至少美國和中國小組已經(jīng)報道正在進行人體胚胎的研究。但是，當(dāng)它在可能的將來治療疾病的時候，將回答人們最直接期望的成熟（應(yīng)用于成年人）應(yīng)用方法。有一件事是確定的，基因編輯的精靈確確實實地飛出了裝著它的千百年寶瓶。
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