文 王振坤（主任醫(yī)師）

“煩人，我的乙肝病為啥又犯了”
——關(guān)于慢性乙型肝炎復(fù)發(fā)問題的對話

文 王振坤（主任醫(yī)師）

沈女士面帶愁容、疲乏無力地走進(jìn)我的診室。原來她患有慢性乙型肝炎（慢性乙肝）多年，肝臟功能明顯改變，轉(zhuǎn)氨酶（ALT）有較大幅度升高，還是乙肝“大三陽”，HBV DNA也是陽性。這都說明她的慢性乙肝正處于HBV復(fù)制活躍階段。在我的指導(dǎo)下，她服用了抗HBV 藥物——拉米夫定。

“這個藥真神，我服用了2個月，病情就明顯好轉(zhuǎn)！”她贊嘆著，非常高興。她堅持服用了1年多的時間，ALT正常了，“大三陽”也變成了“小三陽”，HBV DNA轉(zhuǎn)陰了。她面色紅潤，恢復(fù)如初，沒到醫(yī)院檢查就自行停用了拉米夫定。然而，停藥不久她感到“有點沒勁兒”，便又來找我，通過檢測HBV DNA，已由原來的陰性轉(zhuǎn)為陽性，ALT也明明升高，她“犯病”了。她拒絕病毒變異檢測，要求再用原來藥物，我又給她加用了阿德福韋酯，與拉米夫定聯(lián)合治療。效果非常之好，這次她很配合，服藥3達(dá)年半，達(dá)到我國《慢性乙型肝炎防治指南》的停藥標(biāo)準(zhǔn)，在我的同意下，她停藥了。

誰知，在停藥后不到2年，她又唉聲嘆氣地來找我：“王醫(yī)生，我咋又犯病了？您看看吧?！彼岩淮蠖鸦瀱嗡o我。這些化驗單都是公立三甲醫(yī)院出據(jù)的，ALT上升至700 U/L（正常為0～40 U/L），又回到了“大三陽”，HBV DNA＞106拷貝/毫升，沈女士的乙肝病又復(fù)發(fā)了。她略帶慍容說道：“王醫(yī)生，我是按照您的意見停藥的呀，怎么又犯病了呢？我的錢白花了不說，我還要經(jīng)受巨大的精神壓力，這、這，您說我下一步應(yīng)該怎么辦喲？”沈女士哭了。面對她，我感到自己的語言太貧乏了，我只有努力安慰，不怪病人，怪就怪我們醫(yī)生沒有很好地宣傳乙肝治療問題的復(fù)雜性，想到這里，便有了醫(yī)生與患者如下的對話。

患者：什么是乙肝的復(fù)發(fā)？

醫(yī)生：通俗地說，乙肝復(fù)發(fā)就是“又犯病了”。學(xué)術(shù)一點說，就是慢性乙肝在抗病毒治療達(dá)到某些指標(biāo)并停藥后，病人又重新出現(xiàn)了病毒復(fù)制，進(jìn)而可能出現(xiàn)原來的某些癥狀和相關(guān)體征。

復(fù)發(fā)的的形式又分為2種，一是病毒學(xué)復(fù)發(fā)，是指在停藥后病人只有病毒載量的上升，主要指HBV DNA由陰性轉(zhuǎn)變?yōu)殛栃裕蛘哂蓹z測不到變?yōu)椋?04拷貝/毫升；二是臨床復(fù)發(fā)，除了病毒學(xué)改變外，肝臟功能有了改變，特別是ALT由原來＜40 U/L變?yōu)椋?倍正常值上限（＞80 U/L），接著可能出現(xiàn)一些癥狀或體征。在復(fù)發(fā)病人身上，往往是病毒學(xué)復(fù)發(fā)在先，而后才出現(xiàn)臨床復(fù)發(fā)，所以，病毒學(xué)復(fù)發(fā)率要高于臨床復(fù)發(fā)率。比如沈女士，就是臨床復(fù)發(fā)。

患者：請問，慢性乙肝的復(fù)發(fā)率高不高？

醫(yī)生：應(yīng)當(dāng)說，慢性乙肝的復(fù)發(fā)是常見現(xiàn)象，據(jù)國外報告，乙肝病人停藥后在1年內(nèi)的復(fù)發(fā)率達(dá)到37.5%～70.0%，國內(nèi)報告也相差不多。如病人發(fā)生了HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換（即HBeAg轉(zhuǎn)陰，抗-HBe轉(zhuǎn)陽），則1年內(nèi)的總復(fù)發(fā)率為38%，2年內(nèi)總復(fù)發(fā)率為49%。如未能發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換，1年內(nèi)累計復(fù)發(fā)率可達(dá)50%以上。

國外最近有報告說，慢性乙肝病人如按現(xiàn)有的專家共識或乙肝指南停藥標(biāo)準(zhǔn)來停藥，乙肝復(fù)發(fā)率仍然高達(dá)50%～70%。也就是說，世界上現(xiàn)有的抗乙肝病毒藥物都有缺陷，乙肝診療指南的停藥標(biāo)準(zhǔn)也還需要進(jìn)一步改進(jìn)，目前還不能解決停藥后的乙肝復(fù)發(fā)問題。醫(yī)學(xué)專家還發(fā)現(xiàn)，隨著停藥時間的延長，復(fù)發(fā)率也在不斷攀升。國外一個報告稱，停藥后隨訪至6、12、24、36、48、60個月，累計病毒學(xué)復(fù)發(fā)率分別為26.2%、43.6%、49.7%、52.1%、56.1%、56.1%。

患者：哇！原來這樣?。⊥樔说膯?！我就不明白了，為什么它會復(fù)發(fā)呢？

醫(yī)生：對慢性乙肝的治療，一定要實話實說，現(xiàn)有的抗HBV藥物[干擾素類和核苷（酸）類]都是抑制HBV的復(fù)制，不能徹底清除HBV。當(dāng)人體感染了HBV后，HBV便會入侵肝細(xì)胞，并進(jìn)一步鉆進(jìn)肝細(xì)胞中的細(xì)胞核內(nèi)，在那兒形成超螺旋結(jié)構(gòu)的DNA，或稱“共價閉合環(huán)狀DNA”（cccDNA），它會穩(wěn)定地保存在肝細(xì)胞核內(nèi)，這是HBV在復(fù)制過程中必須經(jīng)過的一個環(huán)節(jié)。

現(xiàn)有的藥物對cccDNA這一環(huán)節(jié)沒有抑制作用。應(yīng)用抗HBV藥物之所以抑制了HBV的復(fù)制，那只是抑制了HBV的其他復(fù)制環(huán)節(jié)，也只能使血液中和肝細(xì)胞中的HBV減少，病情得到控制，但在停藥后，HBV就會以cccDNA為模板再度復(fù)制起來，并向肝細(xì)胞外或血液內(nèi)大量釋放，所以又會鬧事，造成復(fù)發(fā)。當(dāng)然，復(fù)發(fā)也與用藥時間不充分、病人對治療的依從性有密切關(guān)系。

患者：請問，乙肝復(fù)發(fā)后有哪些特點？是不是比復(fù)發(fā)前更重了呀？

醫(yī)生：研究我國乙肝的復(fù)發(fā)，大體上有如下幾個特點：

（1）臨床復(fù)發(fā)的表現(xiàn)是原有的癥狀又出現(xiàn)了，如乏力、食欲下降、惡心、尿黃等，甚至出現(xiàn)黃疸，但復(fù)發(fā)后的癥狀一般要比患病初輕一些，有的人還可能沒感覺到，或僅有輕微不適。

（2）臨床復(fù)發(fā)最明顯的特征是ALT的升高，半數(shù)以上病人的ALT升高幅度超過患病初的水平，可達(dá)到700～800 U/L ，挺嚇人的。

（3）復(fù)發(fā)后，病人的HBV可從原來的非復(fù)制狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)閺?fù)制狀態(tài)，HBV DNA陽性，或定量＞104拷貝/毫升，HBeAg由陰性變?yōu)殛栃?，但總的看來，HBV DNA和HBeAg定量低于用藥前水平。

（4）如果曾用拉米夫定治療，在停藥后仍可見到個別病人發(fā)生HBV的YMDD變異。

（5）根據(jù)我國觀察，乙肝復(fù)發(fā)后不發(fā)生或很少發(fā)生重型肝炎，復(fù)發(fā)后的ALT雖然明顯升高，但多數(shù)病情不會特別嚴(yán)重。然而，復(fù)發(fā)無疑會促進(jìn)肝纖維化進(jìn)程，多次復(fù)發(fā)可導(dǎo)致肝硬化。極個別病人復(fù)發(fā)可發(fā)生肝功能衰竭。

（6）只是病毒學(xué)復(fù)發(fā)，沒有癥狀，不檢查病毒學(xué)（HBV DNA）難以發(fā)現(xiàn)，但可進(jìn)一步發(fā)展為臨床復(fù)發(fā)。

患者：恕我直言，乙肝復(fù)發(fā)率挺高的，復(fù)發(fā)后就等于白治了，病人何苦花錢找罪受呢？不抗病毒治療不行嗎？

醫(yī)生：當(dāng)然不行。國內(nèi)外大量研究證實，抗病毒治療可以延緩病情進(jìn)展，推遲或減少肝硬化及肝癌的發(fā)生。道理很簡單，第一，停藥后不是100%復(fù)發(fā)；第二，乙肝疾病的進(jìn)展就是HBV瘋狂復(fù)制的結(jié)果，如果不加以干預(yù)，HBV的復(fù)制會更加瘋狂，而抗病毒治療就是打擊HBV的囂張氣焰。雖然停藥后它又可能再度復(fù)制，但治療這一時間段，HBV被“打蔫”了，病人身體得到恢復(fù)，免疫功能得到加強(qiáng)，試問，不管不顧地讓HBV瘋狂復(fù)制好呢？還是強(qiáng)有力地抑制HBV，阻擊它的瘋狂性好呢？這還用說嗎！第三，抗病毒治療是國內(nèi)外的醫(yī)學(xué)家們經(jīng)過多年臨床實踐找到的治療慢性乙肝良策，或者說它是乙肝治療的里程碑性進(jìn)展，決不可因有一定的復(fù)發(fā)率就廢棄，需要的是逐步完善抗病毒治療策略。雖然目前的治療方案還存在不足，但隨著科學(xué)的進(jìn)步，研究的不斷深入，新藥的研發(fā)，一個比較理想的“乙肝防治指南”將會誕生。不進(jìn)行抗病毒治療，沒有希望，后果更糟糕。

患者：醫(yī)生同志，您說我們病人怎樣對待乙肝停藥后的復(fù)發(fā)呢？

醫(yī)生：（1）要接受“乙肝復(fù)發(fā)”的現(xiàn)實。乙肝的治療不是一勞永逸的，治好了停藥后復(fù)發(fā)是常見現(xiàn)象，目前的治療水平就是這樣。有人自稱“一針就解決問題”“永不復(fù)發(fā)”“徹底根除乙肝病毒”等等，這都是假的，騙人的，全世界還沒有一個國家達(dá)到這個水平。從患乙肝病那一天開始，就要接受“復(fù)發(fā)”這一現(xiàn)實，接受了，你就不會感到突然和奇怪，也不會感到前一段的治療是“白花錢”，有的病人經(jīng)過1次或2次復(fù)發(fā)，終于平靜下來。

（2）不要灰心，不要悲觀。你接受“復(fù)發(fā)”這一現(xiàn)實，還要接受“再治療”的忠告，必須了解，“復(fù)發(fā)不可怕，再治仍有效”。復(fù)發(fā)后千萬不可怨天怨地，不要哀嘆自己倒霉，不要仇恨醫(yī)藥，不要失去信心，不要悲觀失望，必須及時接受再一次抗病毒治療，別無選擇。調(diào)節(jié)好心態(tài)，投入第二輪戰(zhàn)斗，勝利就在前頭。

（3）乙肝治療在停藥后并非大功告成，達(dá)到停藥指標(biāo)，只是和乙肝戰(zhàn)斗取得的第一個回合的勝利，今后的路還很長，還要密切監(jiān)視自己的病情，因為HBV的“殘渣余孽”并沒除掉，可能還要興風(fēng)作浪，必須提高警惕，按醫(yī)囑到醫(yī)院去檢查，或接受醫(yī)生的隨訪。這樣做的目的就是為了早日發(fā)現(xiàn)乙肝的復(fù)發(fā)，多數(shù)學(xué)者主張在病毒學(xué)復(fù)發(fā)階段就可給予抗病毒治療。

患者：乙肝病人都怕復(fù)發(fā)，那么，現(xiàn)在有沒有辦法預(yù)防和減少乙肝的復(fù)發(fā)？

醫(yī)生：從理論上講，慢性乙肝停藥后的復(fù)發(fā)是必然的（cccDNA沒有清除），很難預(yù)防，但從臨床上看，畢竟還有一部分病人沒有復(fù)發(fā)，康復(fù)得比較順利。醫(yī)生們針對這些未復(fù)發(fā)的乙肝病例進(jìn)行反復(fù)研究，從而找出一些預(yù)防或減少復(fù)發(fā)的辦法，我說給您聽，供您參考。

（1）慢性乙肝必須應(yīng)用抗HBV藥物，如只應(yīng)用“保肝”“護(hù)肝”藥，雖然可能一時緩解癥狀，ALT也可能降為正常，但在停藥后就要立即反跳，這不只是復(fù)發(fā)問題，而是這些藥掩蓋了疾病本質(zhì)，實際病情仍在進(jìn)展。但現(xiàn)狀很不如人意，還有很大一部分慢性乙肝病人沒有進(jìn)行抗病毒治療。這一點您沒有異議吧？

（2）抗病毒藥物的應(yīng)用一定要規(guī)范，在?？漆t(yī)生指導(dǎo)下應(yīng)用，不可半途而廢，不可隨便停用，堅持“長期用藥”的原則，不能“見好就收”。長期治療的好處太多了，除了能減少或預(yù)防復(fù)發(fā)外，還可逆轉(zhuǎn)肝纖維化，延緩或阻止肝病進(jìn)展，預(yù)防和減少肝癌的發(fā)生。國外提出要特別注意“鞏固治療”的長期性，鞏固治療的時間越長，復(fù)發(fā)率越低，有報道鞏固治療時間≥18個月的復(fù)發(fā)率為15.4%，而鞏固治療時間＜18個月者的復(fù)發(fā)率為47.5%，相差非常明顯。鞏固治療就是達(dá)到“基本治療目標(biāo)”或“理想治療目標(biāo)”后都需要繼續(xù)用藥治療，加以鞏固療效。

（3）慢性HBeAg陽性乙肝，通過抗病毒治療，病人一定要達(dá)到HBeAg/抗-HBe血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這是“基本治療目標(biāo)”，“轉(zhuǎn)換”后雖然也有復(fù)發(fā)，但明顯少于沒發(fā)生“轉(zhuǎn)換”的病人，無“轉(zhuǎn)換”者停藥肯定要復(fù)發(fā)。慢性HBeAg陰性乙肝，最好達(dá)到HBsAg/抗-HBs血清學(xué)轉(zhuǎn)換，即使沒有發(fā)生“轉(zhuǎn)換”，也要使HBsAg滴度下降到最低限度，否則也容易復(fù)發(fā)。對慢性乙肝的治療，絕對不可以用“轉(zhuǎn)氨酶”來作為治療目標(biāo)，不是轉(zhuǎn)氨酶正常了，就達(dá)到治療目標(biāo)了，必須以病毒學(xué)作為治療目標(biāo)。不管是HBeAg陽性乙肝或HBeAg陰性乙肝，通過抗病毒治療，除了HBV DNA檢測不到外，最好達(dá)到HBsAg轉(zhuǎn)陰，并出現(xiàn)抗-HBs轉(zhuǎn)換，這是“理想治療目標(biāo)”，但以后也要鞏固治療。

（4）聯(lián)合用藥可能減少HBV變異和推遲復(fù)發(fā)。

（5）乙肝初治對抗病毒藥物的選擇可影響復(fù)發(fā)率，也就是說，慢性乙肝病人第一次接受抗病毒藥物治療時，要盡量選用“強(qiáng)效”“高耐藥基因屏障”的藥物。強(qiáng)效，易于理解，就是抑制HBV力量強(qiáng)大，高耐藥基因屏障藥物，就是HBV對這種藥不容易發(fā)生抗藥性。耐藥是乙肝治療中最讓醫(yī)生撓頭的問題，耐藥更是長期治療的大敵，不能長期用藥，預(yù)防或減少復(fù)發(fā)就是一句空話。一旦耐藥，病情可發(fā)生反復(fù)或加重，就要停用或要聯(lián)合其他藥物，加以挽救。而“高耐藥基因屏障”猶如藥物外面筑起很高的屏障，病毒想耐藥它也跨越不了這個屏障。當(dāng)前，符合“強(qiáng)效”和“高耐藥基因屏障”的抗病毒藥物是恩替卡韋和替諾福韋酯這兩種藥物（國內(nèi)均已上市），中國、亞太、歐美各國的乙肝防治指南都推薦首選它們進(jìn)行初治。拉米夫定和替比夫定應(yīng)當(dāng)說是“強(qiáng)效”，但卻不是“高耐藥基因屏障”藥物，阿德福韋酯雖可劃入“高耐藥基因屏障”藥物之中，但卻不屬于“強(qiáng)效”藥物。

患者：您總是強(qiáng)調(diào)乙肝用藥長期性、長期性，哎呀，用藥動輒三年五載，煩人不？

醫(yī)生：您這個態(tài)度就不對了呀，這也是依從性不好的表現(xiàn)。依從性不良，也容易復(fù)發(fā)，這早已被國內(nèi)外醫(yī)生所證實。病人一定要放松情緒，快快樂樂地接受長期治療，一絲不茍地依照醫(yī)囑要求用藥，不漏服，不多服，不少服，不隨意停藥，不隨意換藥，有情況及時和醫(yī)生溝通，并按醫(yī)囑定期到醫(yī)院復(fù)查。這就是病人對治療應(yīng)有的依從性——我說了這么多，您有點不耐煩了吧，哈哈！

患者：您這都是“金玉良言”，怎能煩呢？我真要謝謝您??！