戴佳亮，徐衛(wèi)國(guó)，李華，金杭丹（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

氟化工

3-溴-1,1,1-三氟丙酮的應(yīng)用進(jìn)展

戴佳亮，徐衛(wèi)國(guó)，李華，金杭丹
（浙江省化工研究院有限公司，浙江杭州310023）

介紹了3-溴-1,1,1-三氟丙酮在醫(yī)藥和農(nóng)藥中間體合成中的應(yīng)用，并對(duì)其應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)綜述。

3-溴-1,1,1-三氟丙酮；環(huán)合；應(yīng)用

0 前言

3-溴-1,1,1-三氟丙酮，英文名3-Bromo-1,1,1-trifluoroacetone。CAS：431-35-6，分子式C3H2BrF3O，分子量190.95，為無色具有辛辣氣味的液體，不溶于水，熔點(diǎn)＜-80℃，沸點(diǎn)87℃（743mm Hg），密度1.839 g/mL，閃點(diǎn)41°F（即5℃）。

3-溴-1,1,1-三氟丙酮可以作為三氟甲基砌塊合成含氟雜環(huán)化合物。而由于丙酮基的存在，其容易與含氨基的化合物環(huán)合，如與酰胺、硫代酰胺、硫脲、氨基吡啶、氨基吡嗪等環(huán)合形成含三氟甲基的咪唑、噻吩、惡唑等雜環(huán)化合物，主要用于合成藥物中間體或原料藥，在醫(yī)藥、農(nóng)藥領(lǐng)域有著廣泛的應(yīng)用。以下簡(jiǎn)稱溴三氟丙酮。

1 3-溴-1,1,1-三氟丙酮的應(yīng)用

Fig.1

1.1 環(huán)合形成咪唑衍生物

美國(guó)IRM公司和瑞士諾華公司在2014年的專利中報(bào)道了一種嶄新的抗寄生性瘧原蟲的藥物結(jié)構(gòu)[1]，其核心為咪唑并吡嗪，類似于1b，可治療和預(yù)防瘧疾、利什曼病、非洲錐蟲病、美洲錐蟲病等。溴三氟丙酮與氨基吡嗪1a在微波反應(yīng)器內(nèi)加熱至180℃，反應(yīng)60 min可合成1b，路線如scheme_1所示。

scheme_1

2012年，UCB Pharma公司的Provins等人[2]公布的專利涉及了一種4-氧代-咪唑并噻二唑衍生物，可用作癲癇癥的治療。目前的治療癲癇藥物，如左乙拉西坦（Levetiracetam）可以有效地用于癲癇發(fā)作時(shí)的控制，但依舊有30%左右的癲癇患者對(duì)于當(dāng)今藥物無效。而該新型4-氧代-咪唑并噻二唑衍生物不僅可以用于治療癲癇及癲癇發(fā)作時(shí)的抽搐、痙攣，更可用于難治性癲癇（當(dāng)今藥物無效的癲癇）。溴三氟丙酮可合成4-氧代-咪唑并噻二唑衍生物2c，路線見scheme_2。2a在溶劑2-二甲氧基乙烷中與溴三氟丙酮生成2b，收率47%。取2b、甲醛和37%鹽酸在溶劑環(huán)丁砜中可得到黃色固體，即最終產(chǎn)物2c，收率58%。

scheme_2

2010年，葛蘭素史克集團(tuán)的Dean等人[3]設(shè)計(jì)了一類5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物，結(jié)構(gòu)如3c所示，可調(diào)節(jié)P2X7的功能，抵制P2X7中ATP的影響。P2X7受體是配體門控離子通道型受體，存在造血細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和腎系膜細(xì)胞中，與多種神經(jīng)系統(tǒng)病變密切相關(guān)。所以此類5,6,7,8-四氫咪唑并[1,2-a]吡嗪衍生物可用于治療炎性疼痛、神經(jīng)性疼痛、骨關(guān)節(jié)炎和神經(jīng)退行性疾病。溴三氟丙酮可用于合成3c，路線見scheme_3。原料2-氨基吡嗪3a和溴三氟丙酮得到3b，可經(jīng)氫化后與2-氯-3-三氟甲基苯甲酰氯反應(yīng)得到具有調(diào)節(jié)P2X7活性的目標(biāo)產(chǎn)品3c。

scheme_3

美國(guó)安進(jìn)公司（AMGEN INC）的Zeng等人[4]開發(fā)了一類含氟異喹啉噻唑衍生物，如同4c結(jié)構(gòu)，用于治療由蛋白激酶B（PKB）異常引起的疾病。PKB與葡萄糖代謝、細(xì)胞凋亡、細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)錄及細(xì)胞遷移等多種細(xì)胞過程起著重要作用，可治療由其引起的異常細(xì)胞生長(zhǎng)疾病，如癌癥、炎癥、代謝紊亂和糖尿病等。溴三氟丙酮作為起始原料與甲酰胺合成4-三氟甲基-lH-咪唑（收率22%），再經(jīng)多步反應(yīng)得到4c，合成路線見scheme_4。

1.2 環(huán)合形成噻唑衍生物

scheme_4

葛蘭素史克集團(tuán)的Di Fabio在2012年公布專利中報(bào)道了一系列3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷衍生物的制備方法[5]。此類化合物對(duì)食欲素受體有著活性拮抗功能，且有高效能、良好的大腦滲透力和良好的生物利用性?？捎糜诜逝值念A(yù)防或治療肥胖（包括2型非胰島素依賴糖尿病引起的肥胖）、焦慮、抑郁癥、精神分裂癥、藥物依賴等。也可治療中風(fēng)（包括缺血性或出血性中風(fēng)）惡心和嘔吐等。硫脲和溴三氟丙酮可最終制備成該類3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷衍生物5g，路線見scheme_5。溴三氟丙酮和硫脲在乙醇中，反應(yīng)得到5a。5a經(jīng)CuCl2氯化、與5c反應(yīng)、加氫、酸化、與5f反應(yīng)得到最終藥用產(chǎn)物3-氮雜雙環(huán)[4.1.0]庚烷衍生物5g。

scheme_5

2011年，美國(guó)默沙東的Machacek等人[6]開發(fā)了一類咪唑并噻唑類衍生物，結(jié)構(gòu)如6e所示，合成路線見scheme_6。此類化合物可抑制tau蛋白磷酸激酶活性，如CDK5和GSK3β；抑制細(xì)胞周期調(diào)控活性，如CDK2，可治療由其引起的阿茨海默癥和癌癥等疾病。溴三氟丙酮、6a、DMF、三丁基磷反應(yīng)得到淡藍(lán)色固體產(chǎn)物6b，可與三氯氧磷作用后環(huán)化，加氫氫化得到關(guān)鍵中間體6d。再經(jīng)不同的芳香羧基化合物反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物6e。

scheme_6

2010年，瑞典阿斯利康的Choy等人[7,8]開發(fā)了一類具有抗菌活性的藥物，結(jié)構(gòu)如7c系列化合物，可用于抑制DNA促旋酶或拓?fù)洚悩?gòu)酶IV，治療溫血?jiǎng)游锶缛祟惖募?xì)菌感染，包括革蘭氏陽(yáng)性菌和陰性菌，應(yīng)對(duì)目前廣泛耐多藥生物的威脅。溴三氟丙酮可合成其中的關(guān)鍵中間體7b，其可進(jìn)一步與多種喹啉衍生物合成具有抗菌活性的目標(biāo)產(chǎn)物7c，路線見scheme_7。

scheme_7

意大利Dompe Spa公司的Aramini等人[9-10]開發(fā)了一類（R,S）二芳基丙酸衍生物，如25c結(jié)構(gòu)，預(yù)防和治療因炎癥部位多核嗜中性粒細(xì)胞（PMN白細(xì)胞）的過度補(bǔ)充而造成的組織損傷。嗜中性粒細(xì)胞是抗細(xì)菌感染的第一條防線，能夠攻擊微生物，去除損傷細(xì)胞并修復(fù)組織。該（R,S）二芳基丙酸衍生物具體可治療由缺血和再灌注引起的損傷、大皰性類天皰瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、先天性纖維病、腎小球腎炎等慢性疾病，以及治療暫時(shí)性大腦缺血等。溴三氟丙酮作為原料合成8c，路線見scheme_8。其中生成8b的收率80%，得到（R,S）二芳基丙酸衍生物8c的收率68%。

1.3 環(huán)合形成噻吩類衍生物

scheme_8

2013年，美國(guó)天普大學(xué)的Reddy等人[11]在2013年公開專利中報(bào)道了一系列的3-氨基噻吩[3,2-c]喹啉衍生物及其制備方法，類似結(jié)構(gòu)如9b，可以作用于磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K），從而治療癌癥和其他細(xì)胞增生性疾病。溴三氟丙酮可參與其中一種3-氨基噻吩[3,2-c]喹啉9b的合成，具體合成路線見scheme_9。先以4,5-二甲氧基-2-氨基苯甲酸甲酯為原料依次經(jīng)DMF-DMA（N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛）、POCl3、硫脲作用后生成4-巰基-6,7-二甲氧基喹啉-3-腈基9a，再與溴三氟丙酮反應(yīng)得到具有藥物活性的目標(biāo)產(chǎn)物9b。

比利時(shí)UCB Pharma公司的Brookings等人[12]設(shè)計(jì)開發(fā)了單環(huán)或雙環(huán)二元胺取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶（如10f）和異噻唑[5,4-d]嘧啶衍生物，這些化合物具有藥物活性，特別用于治療各類炎癥、自身免疫性疾病、腫瘤、病毒性疾病，并具有調(diào)節(jié)器官、細(xì)胞移植排斥反應(yīng)的能力。scheme_10是以溴三氟丙酮為原料合成噻吩并[2,3-d]嘧啶10f的路線。溴三氟丙酮、氰基乙酸甲酯、氫氧化鈉和三乙胺制備得到棕色目標(biāo)產(chǎn)物10a。經(jīng)脫羥基、縮合、偶聯(lián)等步驟得到具有藥物活性的最終產(chǎn)物10f。

scheme_9

1.4 環(huán)合形成惡唑類衍生物

scheme_10

德國(guó)勃林格殷格翰公司的Giovannini等人[13]在2013年專利中報(bào)道了一類3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]環(huán)己烷化合物，類似結(jié)構(gòu)見11d，通過抑制甘氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體-1（GlyT1），治療各種陽(yáng)性或陰性的精神分裂癥和精神分裂癥引起的認(rèn)知障礙，阿爾茨海默癥，各類神經(jīng)和心理疾病。溴三氟丙酮可參與11d類3-氮雜雙環(huán)[3.1.0]環(huán)己烷化合物的合成，路線見scheme_11。11a和溴三氟丙酮可得到含量95%，收率35%的11b。11b經(jīng)HCl脫去BOC保護(hù)基后與11c反應(yīng)可得目標(biāo)產(chǎn)物11d（收率40%左右）。

scheme_11

2012年，鹽野義制藥株式會(huì)社的Hayashi等人[14]制備了一種具有NPY-Y5受體拮抗作用的新型六元環(huán)芳香雜環(huán)衍生物，如同12c結(jié)構(gòu)。NPY在中樞神經(jīng)中具有進(jìn)食促進(jìn)、抗痙攣、促進(jìn)學(xué)習(xí)，還可能與憂郁癥、阿爾茨海默癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有著密切關(guān)系。溴三氟丙酮參與合成的12c路線見scheme_12。分兩步合成，12a和氰酸鉀合成得到白色固體12b，收率82%。12b再與溴三氟丙酮制備具有NPY-Y5受體拮抗作用的目標(biāo)化合物12c，收率37%。

scheme_12

1.5 其他

先正達(dá)公司的Dallimore等人[15]在2011年開發(fā)了一類異惡唑-肟衍生物，可以用作除草劑和控制植物的生長(zhǎng)。以溴三氟丙酮為原料合成的其中一種異惡唑-肟衍生物13c路線見scheme_13。

scheme_13

2 結(jié)論

綜上所述，溴三氟丙酮被大量用來環(huán)合制備含三氟甲基的咪唑、噻吩、惡唑等的醫(yī)藥或農(nóng)藥中間體。近年來有關(guān)溴三氟丙酮的應(yīng)用研究越來越多，以其為原料開發(fā)的下游產(chǎn)品也越來越廣泛。由此可見，探索溴三氟丙酮新的制備方法，開發(fā)新生產(chǎn)工藝，將會(huì)給企業(yè)帶來新的經(jīng)濟(jì)效益增長(zhǎng)點(diǎn)。

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Progress in Research of 3-Bromo-1,1,1-trifluoroacetone

DAI Jia-liang,XU Wei-guo,LI Hua,JIN Hang-dan
(Zhejiang Chemical Industry Research Institute Co.,Ltd.,Hangzhou,Zhejiang 310023,China)

The properties of 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone related application in pharmaceutical and agrochemical,some examples for 3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone application were reviewed in detail.

3-bromo-1,1,1-trifluoroacetone,cyclization,application

1006-4184（2015）3-0001-06

2014-10-20

戴佳亮(1984-)，男，工程師，主要從事含氟精細(xì)化學(xué)品的研究開發(fā)工作。E-mail:daijialiang＠sinochem.com。