王紅英，姜國(guó)平(浙江迪耳化工有限公司，浙江金華321016)

生物化工

井岡霉烯胺的合成路線研究

王紅英，姜國(guó)平
(浙江迪耳化工有限公司，浙江金華321016)

綜述了國(guó)內(nèi)外以單糖衍生物、肌醇甲醚、奎寧酸、L-酒石酸和其他非糖類化合物為原料合成井崗霉烯胺的方法和路線。

井崗霉烯胺；2,3,4,6-四-O-芐基-D-葡萄糖；D-木糖；肌醇甲醚；奎寧酸；L-酒石酸

1 概述

井岡霉烯胺是從吸水鏈霉菌limoneus IFO12703的發(fā)酵液中分離出來(lái)的具有生物活性的假糖胺類化合物，其自身對(duì)α-D-葡萄糖苷水解酶具有特異性抑制[1]，并有一定的抗菌活性[2]。井岡霉烯胺是阿卡波糖的前體[3]、有效霉素[4]的結(jié)構(gòu)單元，且其結(jié)構(gòu)中的不飽和的氨基環(huán)醇可轉(zhuǎn)變?yōu)轱柡偷陌被h(huán)醇，N-取代的飽和氨基環(huán)醇衍生物伏格列波糖是假低聚糖苷酶抑制劑[5]。

對(duì)井岡霉烯胺的化學(xué)合成研究始于上世紀(jì)八十年代，在近四十年的探索中，國(guó)內(nèi)外研究者分別以單糖衍生物和非糖類物質(zhì)為原料，采用保護(hù)、氧化、還原、重排、脫除保護(hù)等方法，生成側(cè)鏈氨基環(huán)己烯化合物井岡霉烯胺。本文分析和整理出所有涉及的合成方法，分別敘述了以單糖衍生物、肌醇甲醚、奎寧酸、L-酒石酸和其他非糖類化合物為原料合成井崗霉烯胺的方法和路線。

2 合成路線

2.1 單糖衍生物

2.1.1 甲基吡喃葡萄糖苷

Richard R.Schmidt等[6]將甲基吡喃葡萄糖苷的6位碘化、2、3、4位乙?；?，脫碘化氫，脫乙酰、芐基化后二價(jià)銀鹽催化重排得到環(huán)己酮衍生物，酮轉(zhuǎn)化成酮縮硫醇并繼續(xù)與三甲基氰硅烷反應(yīng)生成硫氰，氰還原為醛并苯甲酰化，羥基所在的位置脫水，用氯胺T消除硫醚基、引入氨基，脫去保護(hù)得到井崗霉烯胺。如圖1所示。

2.1.2 四芐基葡萄糖

楊光麗等[7]將2,3,4,6-四芐基葡萄糖氧化成糖酸1,5內(nèi)酯，然后開(kāi)環(huán)、閉環(huán)生成肌醇單酮，再異構(gòu)化為環(huán)己烯酮，環(huán)己烯酮還原為環(huán)己烯醇后引入氨基側(cè)鏈，脫去芐基保護(hù)得到井崗霉烯胺。如圖2所示。

Young-Kil Chang等[8]先使2,3,4,6-四芐基葡萄糖開(kāi)環(huán)、用乙酸酐和二甲基亞砜氧化，然后脫氧、烯丙基化、烯烴易位環(huán)合成環(huán)己烯，環(huán)己烯再經(jīng)疊氮和胺化引入氨基，脫去芐基保護(hù)得到井崗霉烯胺。如圖3所示。

2.1.3 D-呋喃葡萄糖衍生物

Masayuki Yoshikawa等[9]以呋喃葡萄糖為原料合成井崗霉烯胺。雙丙酮葡萄糖3位氧化，還原后芐基化，脫去5,6位異丙基保護(hù)（或以3-O-芐基-1,2-O-亞異丙基葡萄糖為原料）并苯甲酰化6位，氧化并硝甲基化5位[10]，脫去1,2位保護(hù)，與氟化鉀反應(yīng)轉(zhuǎn)化成硝基環(huán)醇并乙?；?，硝基進(jìn)行N-乙?；?，消除硝基，脫水，脫去酰基、芐基和N-乙?；Ｗo(hù)得到井崗霉烯胺。如圖4所示。

圖1

圖2

圖3

圖4

2.1.4 D-木糖衍生物

Kuniaki Tatsuta等[11]將D-木糖的1位氧化、5位三苯甲基化，2位和3位四丁基硅烷基化并脫去三苯基，Pfitzner-Moffatt氧化并甲苯磺?；?，開(kāi)環(huán)，閉環(huán)形成環(huán)己烯酮，再經(jīng)Michael反應(yīng)引入羥甲基，還原羰基，羥基保護(hù)并脫除四丁硅烷基，Mitsunobu反轉(zhuǎn)、疊氮化，疊氮基還原為氨基，脫除保護(hù)得到井崗霉烯胺。如圖5所示。

圖5

2.2 肌醇甲醚

Hans Paulsen和Fred R.Heiker[12]以肌醇甲醚為原料，將其轉(zhuǎn)換成二亞異丙基化合物,催化氧化成酮，立體選擇性環(huán)氧化，水解環(huán)氧環(huán)，斷裂兩個(gè)二甲醚鍵并解塊，三異丙基化，選擇性水解反式亞異丙基并芐基化，然后再水解剩余的兩個(gè)亞異丙基，經(jīng)選擇性苯甲酰化、甲磺?；?、環(huán)氧化、乙?；⑾h(huán)氧環(huán)形成環(huán)己烯酮,脫除?；x擇性苯甲?；?，羥基疊氮化，疊氮基還原為氨基并脫去保護(hù)得到井岡霉烯胺。如圖6所示。

圖6

2.3 奎寧酸和其他非糖化合物

2.3.1 奎寧酸

Stanton H.-L.Kok等[13]將奎寧酸經(jīng)6步反應(yīng)得到二醇，其羥基選擇性芐基化，脫去另一個(gè)羥基，水解亞環(huán)己基，與亞硫酰氯反應(yīng)生成環(huán)亞硫酸酯，經(jīng)配向型SN2反應(yīng)引入疊氮基，甲磺?；?，通過(guò)乙酰化轉(zhuǎn)化構(gòu)型，脫去乙?；?，疊氮基還原為氨基，脫去保護(hù)基得到井崗霉烯胺。如圖7所示。

2.3.2 酒石酸

Yuan-Kang Chang等[14]以L-酒石酸為原料合成井崗霉烯胺。首先將其2,3位縮丙酮化保護(hù)，然后還原為醇并原位高度非對(duì)映選擇性添加二乙烯基，易位環(huán)合，區(qū)域和立體選擇性控制環(huán)氧化，鏈遷移重排引入疊氮基，戴斯-馬丁氧化劑氧化，經(jīng)Baylis-Hillman反應(yīng)引入羥甲基，還原羰基，疊氮基還原為氨基并脫去保護(hù)得到井崗霉烯胺。如圖8所示。

圖8

2.3.3 其他非糖化合物

Barry M.Trost等[15]通過(guò)丙炔酸乙酯與帶有保護(hù)基的間丁二烯衍生物間的狄爾斯-阿爾德反應(yīng)生成環(huán)己二烯，用間氯過(guò)氧苯甲酸立體選擇性環(huán)氧化富電子雙鍵，在堿性催化劑中經(jīng)E2消除、打開(kāi)環(huán)氧環(huán)后甲烷硅基化，繼續(xù)用間氯過(guò)氧苯甲酸環(huán)氧化，在保留原構(gòu)型的基礎(chǔ)上添加異氰酸酯，醇解，還原羰基，脫除甲苯磺?；图淄楣杌玫骄畭徝瓜┌?。如圖9所示。此外，近年來(lái)Palakodety Radha Krishna[16]和Bing Zhou等[17]分別以L-絲氨酸和Garner醛為原料合成井崗霉烯胺。

圖9

3 結(jié)束語(yǔ)

井岡酶烯胺是有效霉素和人體降糖藥物伏格列波糖和阿卡波糖的重要中間體，探尋到原料經(jīng)濟(jì)、來(lái)源廣泛，工序相對(duì)簡(jiǎn)單、易操作、收率高及環(huán)境污染小的合成工藝將大大降低上述降糖藥物的成本，并促進(jìn)國(guó)內(nèi)降糖藥物的生產(chǎn)和開(kāi)發(fā)。

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Research for Synthetic Route of Valienamine

WANG Hong-ying，JIANG Guo-ping
(Zhejiang Deyer Chemical Co.,Ltd.,Jinhua,Zhejiang 321016,China)

This paper summarises the synthesis of valienamine using monosaccharides derivative,quebrachitol,quininic acid，L-tartaric acid and other non-saccharides compound.

valienamine;2,3,4,6-tetra-O-benzyl-D-glucopyranose;D-xylose;quebrachitol;quininic acid; L-tartaric acid.

1006-4184（2015）3-0030-06

2015-01-08

王紅英(1969-),女，工程師，碩士，主要從事藥物中間體、塑料助劑等的研究開(kāi)發(fā)工作。E-mail:why@Deyerchem.com。