吳振宏 歐陽強 梁儉孫 (廣西民族醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣西 南寧 530001)

急性腦梗死(ACI)是嚴重威脅老年患者身體健康的常見病、多發(fā)病，其發(fā)病率、病死率及病殘率均較高，其主要病因為動脈粥樣硬化(AS)，在此基礎上，頸動脈易損斑塊突然潰瘍或破裂、血小板激活是ACI重要的發(fā)病機制〔1〕。目前學術界關于PAS三聯(lián)療法(普羅布考、阿司匹林、他汀類藥物)對ACI患者血清炎性因子水平的影響方面的報道不太多，本文探討ACI患者血清高遷移率族蛋白(HMG)B1、骨保護素(OPG)及巨噬細胞移動抑制因子(MIF)水平的變化并觀察PAS三聯(lián)療法對其干預作用。

1 資料與方法

1.1 診斷及排除標準〔2〕診斷標準參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》的診斷標準，經(jīng)頭部CT和(或)MRI確診，均為ACI。排除標準:①患者有嚴重肝腎疾病、2型糖尿病、血液病、自身免疫疾病、甲狀腺疾病、結核以及惡性腫瘤。②無癥狀性腦梗死、心源性腦栓塞、梗死后出血和腦出血。③嚴重室性心律失常或心功能衰竭，服用了延長心電圖Q-T間期的藥物。④溶栓治療、最近4 w嚴重感染、近4 w內(nèi)服用降脂藥物、妊娠、近期有消化道潰瘍出血。⑤對本觀察用的阿托伐他汀、普羅布考和阿司匹林不依從、不耐受。

1.2 一般資料 選取我院2010年1月至2012年12月神經(jīng)內(nèi)科的住院患者共150例，將頸動脈斑塊呈高回聲的納入穩(wěn)定斑塊組，頸動脈呈低回聲的納入易損斑塊組〔3〕。其中，穩(wěn)定斑塊組患者50例，易損斑塊患者100例。按隨機數(shù)字表法將易損斑塊患者分為AS組和PAS組，AS組男26例，女24例，年齡61～79〔平均(67.8±6.9)〕歲。PAS組男25例，女25例，年齡62～78〔平均(68.6±7.1)〕歲。將穩(wěn)定斑塊患者設為對照組，男27例，女23例，年齡60～82〔平均(68.9±7.9)〕歲。三組患者年齡、性別差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 治療方法 3組患者(包括對照組、AS組和PAS組)均采用對癥治療，運用維生素E、C及調(diào)控血壓、脫水治療。對照組加用阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀鈣(商品名:立普妥，輝瑞制藥，10 mg/晚，口服);AS組采用阿司匹林(100 mg/d)、阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥，20 mg/晚，口服);PAS組在AS組基礎上加用普羅布考(齊魯制藥，0.25 g/次，2次/d，口服)，所有患者均連服用12個月。治療期間不用其他調(diào)脂及抗氧化藥物，同時放棄吸煙、酗酒等不良生活方式。

1.4 檢測方法 患者在治療前即入院1 d后抽取清晨空腹肘靜脈血，檢測血脂、血尿大便常規(guī)及肝腎功能心肌酶學。頸動脈超聲檢查:由超聲科的專家采用飛利浦IU22型大型多功能彩色大多普勒診斷儀進行操作，其探頭中心頻率為10 MHz。采用ELISA法測定血清HMGB1、OPG和MIF含量，具體操作嚴格按照說明書進行，HMGB1、MIF、OPG血清水平檢測試劑盒是由武漢博士德生物工程有限公司生產(chǎn)。

1.5 觀察指標 觀察患者的一般指征，包括收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)、空腹血糖(FPG)、體重指數(shù)(BMI)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)。檢測治療前后血清因子HMGB1、OPG和MIF水平及變化情況，1年后隨訪PAS組和AS組斑塊消失的情況，同時觀察各組的不良反應。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS16.0統(tǒng)計學軟件進行t檢驗、方差分析及χ2檢驗。

2 結果

2.1 三組患者一般指征比較 3組患者一般指征無統(tǒng)計學差異(P均＞0.05)。見表1。

表1 三組患者一般指征情況比較(x ± s，n=50)

2.2 三組患者治療前后血清因子HMGB1、OPG和MIF水平治療前AS組、PAS組與對照組血清因子水平差異顯著(P＜0.05)，AS組與PAS組無顯著差異(P＞0.05);治療后AS組和PAS組與治療前均有顯著差異(P＜0.01);且PAS組與AS組也有顯著差異(P＜0.05)。見表2。

表2 三組患者治療前后血清因子HMGB1、OPG和MIF水平比較(x ± s，n=50)

2.3 AS組與PAS組治療后斑塊數(shù)量情況 治療1年后AS組斑塊消失數(shù)為3例(6%)，與PAS組〔14例(28%)〕比較差異顯著(P＜0.01)。

2.4 不良反應比較 PAS組有6例患者在治療1 w左右出現(xiàn)轉氨酶輕度升高，而AS組有4例，后復查時正常;PAS組和AS組均有3例患者出現(xiàn)消化道的不良反應。后經(jīng)對癥治療后緩解，三組均未出現(xiàn)嚴重的不良反應。隨訪腎功能均正常，沒有出現(xiàn)無力、發(fā)熱、肌痛的癥狀。

3 討論

ACI是造成老年人致殘和致死的重要疾病之一，積極干預動脈粥樣硬化形成是預防缺血性腦卒中發(fā)生的重要措施。國外有研究結果顯示:即使按照指南要求積極干預危險因素，仍有近60%患者的頸動脈粥樣硬化斑塊在進展。因而提出了以動脈粥樣硬化斑塊為靶目標的強化治療理念〔4〕。如何有效地積極干預AS斑塊的形成，預防斑塊的破裂是缺血性腦卒中治療的重點和難點。許多炎性細胞因子均參與了AS的產(chǎn)生和進展〔5〕。如何使用藥物提高斑塊的穩(wěn)定性和逆轉斑塊是目前治療的熱點，也是難點。有學者研究發(fā)現(xiàn)，PAS三聯(lián)療法可明顯降低冠心病患者頸動脈內(nèi)中膜厚度(IMT)值及斑塊厚度〔6〕。普羅布考是目前應用廣泛的一種抗氧化劑和抗炎藥物，可顯著減低頸動脈IMT值和縮小斑塊面積，具有提高HDL-C水平和阻斷動脈粥樣硬化進展的作用。它還可顯著抑制ox-LDL的產(chǎn)生和阻止巨噬細胞向斑塊內(nèi)浸潤，抑制斑塊內(nèi)細胞凋亡，降低基質金屬蛋白酶-2(MMP-2)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)、組織蛋白酶-K和組織蛋白酶的產(chǎn)生，抑制細胞外基質成分的降解，從而阻止動脈粥樣硬化的進展〔7〕。目前已有研究證實，阿托伐他汀具有降低MMPs活性的作用〔8〕，阿司匹林有明顯降低患者血糖水平、提高糖耐量和對胰島素敏感性的能力，能阻止凝血素在體內(nèi)合成。而普羅布考可降低病變部位巨噬細胞沉積，可抑制和穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊，具有減輕全身炎癥反應，防止斑塊進展和破裂的作用〔9〕。

OPG是腫瘤壞死因子受體家族成員之一，在血管鈣化和AS中對內(nèi)皮細胞和平滑肌細胞發(fā)揮自分泌和旁分泌作用，對血管起保護作用。在AS形成過程中，許多炎性因子都能上調(diào)OPG在血管平滑肌和內(nèi)皮細胞內(nèi)的表達，OPG表達越高〔10〕。國外有研究發(fā)現(xiàn)，大動脈粥樣硬化型卒中患者血清OPG濃度明顯高于小動脈粥樣硬化型卒中和正常組患者，證實OPG參與了AS血栓形成所致的卒中發(fā)病機制〔11〕。HMGB1是一種晚期炎性因子，它可通過促進巨噬細胞遷移，它可介導炎癥免疫反應的發(fā)展，促進各種炎性因子的釋放，促進免疫細胞和血管平滑肌細胞。MIF可廣泛表達于巨噬細胞，可由激活T淋巴細胞產(chǎn)生和巨噬細胞，存在于血管內(nèi)皮細胞、皮膚表皮細胞、血管內(nèi)皮細胞等各種細胞組織中。MIF除可促進體內(nèi)的巨噬細胞抑制其游走外，向斑塊部位聚集、還可促進炎癥細胞在斑塊內(nèi)局部增生炎性細胞因子，如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1等來加劇血管壁的炎癥反應〔12〕。本文說明PAS三聯(lián)療法優(yōu)于AS療法，可更快降低血清炎性因子-HMGB1，OPG和MIF的水平，可提高易損斑塊的穩(wěn)定性。此外，藥物的不良反應和有效性了是臨床上觀察的重點。本次觀察的患者中，PAS組有6例患者在治療1 w左右出現(xiàn)轉氨酶輕度升高，而AS組有4例，后經(jīng)過復查時正常:對癥治療后緩解，沒有出現(xiàn)嚴重的不良反應。腎功能均能保持良好狀態(tài)，無出現(xiàn)無力、肌痛、發(fā)熱等癥狀。但由于本研究的樣本不大，這就需要后續(xù)的研究進一步擴大樣本量，進行更深入的研究。

總之，PAS三聯(lián)療法是一種安全性相對良好的治療方法，本文顯示血清HMGB1、MIF及OPG都參與了ACI患者AS的進化過程，三聯(lián)療法可更有效地快速降低血清因子HMGB1、OPG和MIF的水平，可作為評估頸動脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的可靠預測因子，可提高易損斑塊的穩(wěn)定性，但血清ox-LDL，PAPP-A水平的變化及不良反應等研究還需要后繼的學者做更深入的工作。

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