徐國(guó)良 許 英 徐 卉 林淑梅 林光柱 (吉林大學(xué)第一醫(yī)院二部心內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 3003)

冠心病是動(dòng)脈粥樣硬化引起器官損害的最常見類型，也是危害人類生命和健康的常見疾病〔1〕。使粥樣斑塊穩(wěn)定，冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張，抑制血小板的聚集，使血液黏稠度降低，能夠使冠狀動(dòng)脈的血液供應(yīng)及氧的供應(yīng)得到改善是冠心病心絞痛的治療原則〔2〕。復(fù)方丹參制劑是以水溶性丹參素、三七皂苷為主要成分的純中藥制劑，其中酚酸類能夠提高人機(jī)纖溶及抗凝活性、抗血栓形成、抑制血小板聚集、抗氧化及保護(hù)心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞、改善微循環(huán)障礙等;皂苷類成分具有改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖、抗血栓形成、擴(kuò)張血管及保護(hù)心肌等作用〔3〕。臨床上復(fù)方丹參膠囊及復(fù)方丹參片已多年，對(duì)其有效性和安全性還沒有一個(gè)系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，本研究利用Meta分析的方法對(duì)二者治療冠心病心絞痛的有效性及安全性進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 ①研究類型:有關(guān)復(fù)方丹參膠囊對(duì)比復(fù)方丹參片治療冠心病心絞痛的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)，各文獻(xiàn)有相似的研究方法，具有相同的統(tǒng)計(jì)指標(biāo)，資料比較全在面。②研究對(duì)象:入選的研究對(duì)象為符合1993年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局頒布的《心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則》中的冠心病心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)〔4〕。③干預(yù)措施:治療組在常規(guī)使用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗凝血、降低血脂治療上加用復(fù)方丹參膠囊，對(duì)照組常規(guī)使用擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗凝血、降低血脂治療上加用復(fù)方丹參片。④觀察指標(biāo):心絞痛的緩解和心電圖的改善。心絞痛療效判定標(biāo)準(zhǔn):采用中西醫(yī)結(jié)合法治療冠心病、心絞痛、心律失常研究座談會(huì)上所修訂的標(biāo)準(zhǔn)〔5〕。心電圖療效判定標(biāo)準(zhǔn):按照《中國(guó)常見心腦血管疾病診治指南》中的標(biāo)準(zhǔn)〔6〕。不良反應(yīng)由研究者根據(jù)受試者的癥狀、體格檢查和化驗(yàn)結(jié)果判定。⑤語種為中文或英文。

1.2檢索策略 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)工作手冊(cè)4.2.7的要求計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館臨床對(duì)照試驗(yàn)資料庫(kù)(2014年第02 期)〔7〕、Embase(1966 ～2014.06)、Pubmed(1966 ～2014.06)、萬方數(shù)字化期刊庫(kù)(1981～2014.06)、中國(guó)(CNKI)學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫(kù)(1979～2014.06)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)(1989～2014.06)，用手工進(jìn)行檢索相關(guān)的文獻(xiàn)，中文檢索詞為:復(fù)方丹參膠囊、復(fù)方丹參片、冠心病、心絞痛，英文檢索詞為Fufangdanshen capsule、Fufangdanshen Tablet、Coronary Heart Disease、Angina 等。根據(jù)查到的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行補(bǔ)充檢索。

1.3納入試驗(yàn)的篩選 由2名評(píng)價(jià)員各自閱讀所獲文獻(xiàn)，首先排除明顯不符合入選標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)，然后對(duì)可能符合入選標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)進(jìn)行全文閱讀，看是否符合入選標(biāo)準(zhǔn)，最合進(jìn)行交叉比對(duì)，對(duì)入選的文獻(xiàn)不一致時(shí)，討論解決。

1.4質(zhì)量評(píng)價(jià)及資料提取 應(yīng)用Jadad等〔8〕制定的量表進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量的評(píng)價(jià)。計(jì)算分值為1～5分，1～2分的文獻(xiàn)為低質(zhì)量，3～5分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 2名評(píng)價(jià)員各自進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的RevMan5.3專用軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。入選研究間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.10;用I2評(píng)估文獻(xiàn)間異質(zhì)性的大小，I2≤50%表明文獻(xiàn)間異質(zhì)性相對(duì)較小，I2＞50%表明文獻(xiàn)研究間存在較高異質(zhì)性。若文獻(xiàn)間異質(zhì)性較小，應(yīng)用固定效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析;如果文獻(xiàn)間異質(zhì)性較大，應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。

1.6發(fā)表偏倚評(píng)估 應(yīng)用RevMan5.3軟件繪制的漏斗圖對(duì)是否存在發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2結(jié)果

2.1納入研究的描述 總共納入412篇相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)每篇原文和摘要進(jìn)行閱讀，共檢出符合入選標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)共14篇〔9～22〕。14篇文獻(xiàn)均為隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)，治療組用藥均為復(fù)方丹參膠囊10粒，3次/d;對(duì)照組用藥均為復(fù)方丹參片3片，3次/d;均無退出病例。納入的文獻(xiàn)Jadad評(píng)分2分。入選文獻(xiàn)的基本資料、治療效果及不良反應(yīng)見表1。

表1 各文獻(xiàn)研究間的基本資料、治療效果及不良反應(yīng)

2.2合并分析

2.2.1以心絞痛癥狀的緩解為效應(yīng)進(jìn)行分析 同質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=33.59，df=13，P=0.001，I2=61%，表明具有異質(zhì)性，故應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型分析法進(jìn)行計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)量，合并OR=4.38，95%CI(3.40，5.65);CI上下限均＞1，表明合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=11.38(P＜0.000 01)，復(fù)方丹參膠囊比較復(fù)方丹參片治療冠心病心絞痛有顯著性差異。見圖1。

圖1 兩組療效尺度比較的漏斗圖

2.2.2以心電圖改善為效應(yīng)尺度分析 同質(zhì)性檢驗(yàn):χ2=4.25，df=13，P=0.99，I2=0%。表明存在同質(zhì)性，故應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析法進(jìn)行計(jì)算匯總統(tǒng)計(jì)量，合并OR=2.29，95%CI(1.86，2.81)，CI上下限均＞1，表明合并效應(yīng)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，Z=7.86(P＜0.000 01)，復(fù)方丹參膠囊組與復(fù)方丹參片組比較有顯著性差異。見圖1。

2.3不良反應(yīng) 14篇文獻(xiàn)中復(fù)方丹參膠囊組有6例出現(xiàn)口干，2例出現(xiàn)上腹部不適;復(fù)方丹參片組有5例出現(xiàn)上腹部不適，6例出現(xiàn)頭暈、頭痛、頭脹，均未經(jīng)特殊處理，繼續(xù)用藥，不適癥狀消失，無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說明表明用藥比較安全。

3討論

通過本系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果表明復(fù)方丹參膠囊治療冠心病心絞痛在緩解心絞痛和改善心電圖療效方面明顯優(yōu)于復(fù)方丹參片組，且無嚴(yán)重的不良反應(yīng)，說明用藥比較安全。

本研究入選的14篇文獻(xiàn)質(zhì)量較低(Jadad評(píng)分2分)，對(duì)研究方案的描述不夠詳細(xì)。雖然采用了隨機(jī)分組，但是如何進(jìn)行隨機(jī)分組及隨機(jī)的方案沒有描述，故雖然采用了隨機(jī)分組但是不能夠判斷試驗(yàn)的設(shè)計(jì)是否科學(xué)。在治療時(shí)未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，如果長(zhǎng)期應(yīng)用于臨床是否存在對(duì)人體的不良影響還應(yīng)深入研究。雖然Meta分析表明，復(fù)方丹參膠囊比復(fù)方丹參片治療冠心病心絞痛療效更好，并且具有安全性。但是Meta分析尚不能替代多中心、大規(guī)模的RCT，因?yàn)槎嘀行?、大?guī)模的RCT屬于治療試驗(yàn)研究。因此應(yīng)嚴(yán)格遵循臨床流行病學(xué)和循證醫(yī)學(xué)的原理、方法進(jìn)行以后的研究，這樣獲得的研究結(jié)果能夠更好地指導(dǎo)臨床應(yīng)用。因?yàn)镸eta分析屬于二次分析中的描述分析，具有文獻(xiàn)報(bào)道偏倚、混雜偏倚的可能，加之方法本身的一些特點(diǎn)，在醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用和科研中應(yīng)該合理應(yīng)用和正確認(rèn)識(shí)Meta分析〔23〕。識(shí)別發(fā)表性偏倚的常用方法之一是觀察Revman繪制的漏斗圖，漏斗圖對(duì)稱分布表明不存在發(fā)表性偏倚。漏斗圖不對(duì)稱分布表明存在發(fā)表性偏倚。作為臨床醫(yī)生應(yīng)該意識(shí)到發(fā)表偏倚的存在的可能，進(jìn)一步開展大規(guī)模、多中心、雙盲、甚至多盲的臨床RCT研究進(jìn)一步去證實(shí)藥物的有效性及安全性。

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