周宇航 殷坤 趙擎宇

重癥患者肝損害程度與病情嚴重度的相關性

周宇航 殷坤 趙擎宇

目的 探究重癥患者病情嚴重程度與其肝損害表現(xiàn)的相關性。方法 回顧性研究，分析2009～2011年中山大學腫瘤防治中心ICU收治的、入院時無肝部受累的成人腫瘤重癥患者的臨床資料，以急性生理學與慢性健康狀況評分法II（APACHEⅡ）評估其重癥嚴重程度與包括凝血酶原時間（PT）、凝血酶原活動度（PTA）、白蛋白（ALB）、總膽固醇（TC）等15項肝功能指標變化的相關性。結果 在符合條件的37例重癥患者，APACHEⅡ評分與肝損害程度有密切相關性，尤其是PT、PTA、ALB、白蛋白/球蛋白（A/G）、甘油三酯（TG）、乳酸脫氫酶（LDH）等11項肝功能指標（P＜0.05，｜rs｜＞0.5）。結論 肝損害程度與重癥患者病情嚴重程度呈正相關，臨床醫(yī)生應及時根據(jù)病情進展采取相應的護肝措施。

重癥患者；肝損害；急性生理與慢性健康評分；相關性

肝臟是維持人體生命活動的重要臟器，重癥患者發(fā)生多器官損傷時，肝臟常受累，嚴重的肝損害可導致肝衰竭［1］，病情進一步加重可出現(xiàn)多器官衰竭甚至致死［2］。但在重癥患者伴發(fā)的肝損害在其臨床救治過程中往往未引起足夠的重視。現(xiàn)有文獻對于疾病嚴重程度與肝損害程度的關系的研究報告不多見。鑒于肝功能對于重癥救治與轉歸的重要性，我們嘗試通過臨床資料探討重癥患者疾病嚴重程度與其肝損害的相關性。

資料和方法

一、一般資料

（一）研究對象 2009～2011年中山大學腫瘤防治中心ICU收治的住院患者，并滿足以下條件：（1）年齡超過18歲的成人；（2）在ICU救治超過5天；（3）非肝臟相關腫瘤（包括肝轉移）；（4）既往無病毒性肝炎、酒精性肝炎、脂肪肝、肝硬化等其它肝臟基礎疾病。共37例。

（二）研究方法 采用回顧性研究方法，收集重癥患者的臨床診療資料，按入組標準嚴格篩選病例，對符合要求對象的一般性資料（包括年齡、性別、個人慢性疾病史，原發(fā)腫瘤）及其入住ICU后1、3、5、7、14、28天的臨床表現(xiàn)，以及肝生化結果、血氣分析結果、血常規(guī)凝血功能指標等，進行摘錄、整理和分析。重癥患者肝功能損害情況的評估通過所收集15項肝功能相關的生化指標來反映，包括總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DB）、谷草轉氨酶（AST）、谷丙轉氨酶（ALT）、γ-谷氨酰轉移酶（GGT）、乳酸脫氫酶（LDH）、堿性磷酸酶（ALP）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、球蛋白（GLB）、白球比（A/G）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、血糖（Glu）、C反應蛋白（CRP）［3-4］；記錄心率（HR）、呼吸頻率（RR）等臨床指標進行APACHEⅡ評分系統(tǒng)［5］。研究計劃符合腫瘤防治中心倫理委員的相關規(guī)定。

二、統(tǒng)計學處理

將入組患者的APACHEⅡ評分由低到高依次排列，對APACHEⅡ評分所對應15項單項肝功能指標取平均值，采用Spearman等級相關性分析進行各單項指標的相關性分析。對相關系數(shù)rs進行假設檢驗，若有統(tǒng)計學意義則進一步分析相關程度，｜rs｜越接近1則相關程度越高。統(tǒng)計學分析采用SPSS 16.0軟件。文中如無特殊說明均認為P＜0.05具有統(tǒng)計學意義；｜rs｜在0.09～0.3之間呈弱關聯(lián)性，在0.3～0.5之間呈中等關聯(lián)性，在0.5～1.0之間呈強關聯(lián)性。

結 果

一、一般情況入選病例中，男性25例（67.57%），女性12例（32.43%），平均年齡（63.73±9.73）歲，最大80歲，最小31歲。其中，高血壓8例（25.81%），糖尿病11例（35.48%），冠心病5例（16.13%），肺結核3例（9.68%），腎臟疾病2例（6.45%），膽結石1例（3. 23%），慢性支氣管炎1例（3.23%）。（表1）

表1 入選的重癥患者慢性疾病及原發(fā)腫瘤情況構成比（n=37）

二、相關分析 采用Spearman等級相關分析各單項肝功能指標與APACHEⅡ評分是否存在相關關系及方向，結果見表2。在選取的肝功能指標中，PT（圖1）、PTA（圖2）、ALB（圖3）、A/G（圖4）、CRP、TC、TG、LDH的變化與APACHEⅡ評分具有較顯著的相關性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），此外，ALT、TP、DB的變化與APACHEⅡ評分也具有一定相關性（P＜0.05，0.3≤｜rs｜＜0.5），其中PT、CRP、TG、LDH、ALT、DB呈正相關，PTA、ALB、A/G、TC、TP呈負相關。而AST、TBIL、GGT、ALP、Glu、GLB的變化則與APACHEⅡ評分的相關性不明顯（P＞0.05）。由此可見，肝損害程度與重癥患者病情嚴重程度呈正相關。

圖1 APACHEⅡ評分與PT之間的關系

圖2 APACHEⅡ評分與PTA之間的關系

圖3 APACHEⅡ評分與ALB之間的關系

圖4 APACHEⅡ評分與A/G之間的關系

表2 選取的各指標與APACHEⅡ評分的相關性（按照｜rs｜大小排列）

討 論

臨床患者在受到手術、放療、化療等重大因素作用下，可能會出現(xiàn)多器官功能損害。肝臟作為人體重要臟器，擔負著合成、分泌、代謝、解毒等多項重要功能，重癥患者肝臟受累，上述功能受影響，病情可進一步惡化，其受累程度與整體疾病嚴重程度可能有相關性。

在臨床工作中，對于患者重癥狀況的評估常用APACHEⅡ評分系統(tǒng)，評分與病情嚴重程度密切相關，分值越高，病情越重［2，6］，本研究用該評分系統(tǒng)對評估患者病情嚴重程。對肝功能的評估，有文獻指PT、ALT等重要［7，8］，本研究中，我們用臨床常用的15項肝生化指標，從不同角度幫助評估了肝損害程度。

人體內幾乎所有凝血因子均在肝臟中合成，凝血酶原時間與凝血酶原活動度作為凝血因子相關指標，在臨床上常被作為肝功能指示的重要生化指標。急性肝損害時PT可顯著延長［9，10］，PTA降低［10］，與本文結果一致，且其水平與APACHEⅡ評分的變化具有顯著相關性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），表明重癥患者疾病的嚴重程度與肝損害有關。

重癥患者發(fā)生肝損害時可合并毛細膽管炎，膽紅素升高時提示肝損害程度加重，有研究指出TBIL是反映急性肝損害的最佳指導［7］，但在本研究并未有此表現(xiàn)（rs=0.330，P=0.116）。此外，DB與病情嚴重程度也無明顯相關性（rs=0.404，P=0.050），雖然DB的變化趨勢與重癥患者病情嚴重程度變化基本一致，樣本量不足可能是出現(xiàn)偏差的原因。

人體血漿中大部分蛋白質均由肝臟合成，包括作為血漿中的主要蛋白（40%-60%）的ALB。臨床常用TP、ALB作為肝功能的判斷指標［11］，而白球比（A/G）間接反映肝功能。蛋白指標的變化對肝功能損害有一定的診斷意義，本研究中，TP與APACHEⅡ評分具相關性（rs=-0.408，P=0.043），而ALB下降以及A/G的水平與APACHEⅡ評分相關性顯著（rs= -0.617，P=0.001及rs=0.330，P=0.116），說明了肝損害程度與患者病情進展密切聯(lián)系。但是，同為肝臟合成的GLB未表現(xiàn)明顯相關性（P=0.655），可能是免疫球蛋白主要與免疫因素相關，而重癥患者免疫力低下，可見白細胞減少并伴發(fā)感染，對GLB水平影響較大。

轉氨酶等肝細胞內相對較特異性的酶對于肝臟疾病有一定指示作用：（1）ALT是存在于肝細胞漿里中較特異的酶，當肝細胞受損時即釋放入血。鑒于其較高的敏感性和特異性，也有研究將其作為指示肝功狀況的唯一酶類指標［12］。本結果的ALT水平與APACHEⅡ具有相關性（rs=0.477，P=0.018），鑒于其相對的高特異性，可認為重癥患者病情加重與肝細胞損害有關系。再者，當重癥患者的APACHEⅡ評分高到一定程度時，病情嚴重，肝細胞大量壞死可致產(chǎn)酶能力迅速下降，可出現(xiàn)酶膽分離現(xiàn)象，這可能是造成ALT與APACH EII評分相關性稍弱的原因。（2）AST主要存在于肝細胞的線粒體中，當肝細胞線粒體受損時才會釋放入血，可用于肝功能評估［13］，但其特異性不強，原因是由于其廣泛存在于心肌細胞中，入組者若同時心肌受損，AST亦會受到影響，特別是一些高齡且合并心肌病變的入組患者。本研究中AST與APACHEII評分無明顯相關性（P=0.102），考慮可能由于其特異性差，混雜影響的原因過多。（3）GGT為肝細胞線粒體中的酶，主要用于膽汁淤積及肝占位性病變的診斷，對酒精性肝炎的診斷也有一定幫助，有人將其作為急性肝損傷的指標［14］。本研究發(fā)現(xiàn)其對肝損傷有指導意義（P=0.203）。（4）ALP主要來自肝臟和骨骼，臨床常用于此二者的診斷，尤其是黃疸的鑒別，也用于急性肝損傷［15］。當循環(huán)中發(fā)生免疫炎癥損傷時，可觀察到ALP升高，并推測可能與ALP的抗炎作用有關［16］，但結合CRP的強相關性結果，在本次結果中并未看到此現(xiàn)象，未發(fā)現(xiàn)ALP對于肝損害的指導意義（rs=0.266，P=0.209）。（5）LDH雖分布于體內各器官中，但臨床上發(fā)現(xiàn)LDH升高多與肝臟病變有關。關于急性肝損傷的研究表明，當肝臟處于低氧狀態(tài)時，LDH也可以作為對死亡率判斷的早期指標［17］。本研究的LDH的變化與APACHEⅡ評分有強匹配程度（rs=0.516，P= 0.010），在一定程度上支持這一結論。

由于肝臟同時承擔著人體脂質代謝的任務，所以當肝損傷時，血脂代謝會有變化。重癥患者強烈的趨炎反應也會同時觸發(fā)相應的抗炎調節(jié)機制。以甾體類為主的人體抗炎類激素的主要原料是膽固醇，肝損害時，機體的抗炎調節(jié)機制將血清膽固醇（TC）合成甾體類抗炎激素。所以，有研究報告肝損傷時TC水平下降［18］，本研究結果與其一致。對此，另有研究者將TC作為氧化壓力的指標，發(fā)現(xiàn)在高氧化壓力下，TC顯著下降［19］，與肝損害相關。還有報告指出，在發(fā)生硫代乙酰胺所致的急性肝損害時，TG下降［20］，可能是肝損害時磷脂合成障礙或載脂蛋白合成障礙，影響了甘油三酯轉運，進而造成血清TG的降低。但本研究TG升高與此觀點不符（rs=0.530，P=0.008），類似的結果在以動物為研究對象的報告中有提及［18］，但機制不明。CRP反映體內炎癥情況，本組病人隨著APACHEⅡ評分的升高，CRP隨之升高，且具有較高匹配性（rs=0.558，P=0.009），說明重癥患者體內炎癥反應強烈。但也有報告指ICU患者的死亡率與CRP無關［21］。

葡萄糖是人體主要供能物質，患者在應激狀態(tài)下時可產(chǎn)生高血糖血癥并加重應激反應，此時可能出現(xiàn)糖原在肝臟堆積及肝臟微血管病變，損害肝臟功能，糖代謝紊亂程度可隨病情進展加重，因此血糖的控制也相當關鍵［22，23］。但本研究中Glu與APACHEⅡ評分之間并無明顯相關性（rs=0.158，P=0.519），原因可能是研究對象在治療過程中接受的臨床干預，特別是針對血糖的直接干預，如胰島素應用、血液凈化治療等的影響，此時Glu值反映的是患者已被快速糾正的病理生理內環(huán)境，當然，也不排除樣本量不足的因素影響。

本研究中肝功能相關指標PT、PTA、ALB、A/G、TC、TG、LDH、CRP與APACHEⅡ評分變化有顯著的相關性（P＜0.05，｜rs｜≥0.5），提示著重癥患者病情惡化時，臨床醫(yī)生應及時進行相應的保肝護肝措施。但作為臨床研究，由于重癥患者入選條件及治療過程數(shù)據(jù)完備性的要求，入組篩選時不少病例被排除，入組病例偏少可能影響統(tǒng)計學分析的結果，本研究的這些局限性也有待在后續(xù)研究中改進。

1 Best J，Dolle L，Manka P，et al.Role of liver progenitors in acute liver injury.Frontiers in physiology，2013，4：258.

2 Khan SA，Shah N，Williams R，et al.Acute liver failure：a review.Clinics in liver disease，2006，10：239-258.

3 劉燕敏，閆惠平，韓瑩，等.急性及慢性藥物性肝損害患者肝功能及自身抗體檢測的臨床意義.中華肝臟病雜志，2010，18：37-40.

4 Ding LL，Zhang BF，Dou W，et al.Protective effect of Danning tablet on acute livery injury with cholestasis induced by alphanaphthylisothiocyanate in rats.Journal of ethnopharmacology，2012，140：222-229.

5 Waters M，Nightingale P，Edwards JD.A critical study of the APACHEⅡscoring system using earlier data collection.Archives of emergency medicine，1990，7：16-20.

6 Mollnes TE，Song WC，Lambris JD.Complement in inflammatory tissue damage and disease.Trends in immunology，2002，23：61-64.

7 Dufour DR，Lott JA，Nolte FS，et al.Diagnosis and monitoring of hepatic injury.II.Recommendations for use of laboratory tests in screening，diagnosis，and monitoring.Clinical chemistry，2000，46：2050-2068.

8 Woreta TA，Alqahtani SA.Evaluation of abnormal liver tests. The Medical clinics of North America，2014，98：1-16.

9 Lisman T，Bakhtiari K，Adelmeijer J，et al.Intact thrombin generation and decreased fibrinolytic capacity in patients with acute liver injury or acute liver failure.Journal of thrombosis and haemostasis，2012，10：1312-1319.

10 Takikawa Y，Harada M，Wang T，et al.Usefulness and accuracy of the international normalized ratio and activity percent of prothrombin time in patients with liver disease.Hepatology research：the official journal of the Japan Society of Hepatology，2014，44：92-101.

11 Jin L，Inoue N，Sato N，et al.Comparison between surgical outcomes of colorectal cancer in younger and elderly patients. World journal of gastroenterology，2011，17：1642-1648.

12 Antoine DJ，Dear JW，Lewis PS，et al.Mechanistic biomarkers provide early and sensitive detection of acetaminophen-induced acute liver injury at first presentation to hospital.Hepatology，2013，58：777-787.

13 Jeong GA，Cho GS，Shin EJ，et al.Liver function alterations after laparoscopy-assisted gastrectomy for gastric cancer and its clinical significance.World journal of gastroenterology，2011，17：372-378.

14 Teng Y，Sun CH，Li G，et al.Protective effects of Flos lonicera extract on acute liver injury by dimethylnitrosamine-induced in rats.Journal of natural medicines，2010，64：288-294.

15 Lim CS，Kim E Y，Lee H S，et al.Protective effects of Cinnamomum cassia Blume in the fibrogenesis of activated HSC-T6 cells and dimethylnitrosamine-induced acute liver injury in SD rats. Bioscience，biotechnology，and biochemistry，2010，74：477-483.

16 Pike AF，Kramer NI，Blaauboer BJ，et al.A novel hypothesis for an alkaline phosphatase＇rescue＇mechanism in the hepatic acute phase immune response.Biochimica et biophysica acta，2013，1832：2044-56.

17 Kotoh K，Enjoji M，Kato M，et al.A new parameter using serum lactate dehydrogenase and alanine aminotransferase level is useful for predicting the prognosis of patients at an early stage of acute liver injury：a retrospective study.Comparative hepatology，2008，7：6.

18 Kanaghinis T，Avgerinos A，Scliros P，et al.Plasma lipoprotein pattern in relation to liver histology after toxic hepatitis and experimental biliary obstruction in rabbits.The American journal of gastroenterology，1982，77：512-522.

19 Kostopanagiotou GG，Gry pioti A D，M atsota P，et al. Acetaminophen-induced liver injury and oxidative stress：protective effect of propofol.European journal of anaesthesiology，2009，26：548-553.

20 Zim m ermann T，F(xiàn)ran ke H，Dargel R.Biochemical and substructural studies on hepatic and serum lipoprotein metabolism after acute liver injury induced by thioacetamide in rats. Experimental pathology，1985，28：225-233.

21 Silvestre J，Coelho L，Povoa P.Should C-reactive protein concentration at ICU discharge be used as a prognostic marker BMC anesthesiology，2010，10：17.

22 Marik PE.Glycemic control in critically ill patients：What to do post NICE-SUGAR World journal of gastrointestinal surgery，2009，1：3-5.

23 Marik PE，Bellomo R.Stress hyperglycemia：an essential survival response！Critical care medicine，2013，41：e93-e94.

2014-08-26）

（本文編輯：馮珉）

衛(wèi)生部醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展研究項目（衛(wèi)生部科研基金2011WH2011-01-02）

510120 中山大學腫瘤防治中心ICU（周宇航，趙擎宇）；中山大學中山醫(yī)學院（周宇航，殷坤）

趙擎宇，Email：zhaoqy@sysucc.org.cn