張瑞景等

摘 要：目的 對一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑進(jìn)行降壓活性評價(jià)。方法 采用放射性受體結(jié)合試驗(yàn)研究化合物對血管緊張素II受體的親和性；采用無創(chuàng)尾動(dòng)脈測壓法進(jìn)行動(dòng)物體內(nèi)降壓活性研究。結(jié)果 受試化合物對血管緊張素II具有很好的親和性，其IC50值為3.55±0.11 nM，在動(dòng)物體內(nèi)顯示出高效、長效的降壓活性，最大降壓值超過40 mmHg。

關(guān)鍵詞：血管緊張素II受體 高血壓 降壓活性

中圖分類號：TQ463.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1672-3791（2015）07（c）-0237-02

心血管病（CVD） 的死亡率在世界范圍內(nèi)的疾病死亡譜中均位于首位。高血壓是最常見的心血管疾病，常常引起腦卒中、心肌梗死、心力衰竭及慢性腎臟病等并發(fā)癥，致殘、致死率高[1]。心腦血管病死亡人群中，一半以上與高血壓有關(guān)，目前還沒有方法完全治愈高血壓，理想的抗高血壓藥物不僅需要長期有效降壓，還應(yīng)該可以保護(hù)靶器官，降低心腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率。

血管緊張素II受體拮抗劑（ARBs）是繼血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑之后的又一大類新型抗高血壓藥物，以其靶向性強(qiáng)、降壓活性高，副作用少、安全性高、對靶器官具有保護(hù)作用等優(yōu)點(diǎn)已經(jīng)成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)和治療心血管疾病的一類非常重要的藥物 [2，3]。該文對一種新型的血管緊張素II受體拮抗劑進(jìn)行了研究以評價(jià)其降壓作用。

1 材料和方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

受試化合物Z1，東華大學(xué)化學(xué)化工與生物工程學(xué)院生物醫(yī)藥研究組；大鼠血管平滑肌細(xì)胞（A10），購自上海拜力生物科技有限公司；自發(fā)性高血壓大鼠，雄性，（220±20）g，24只，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司；125I-Ang II，復(fù)旦大學(xué)中山醫(yī)院。

1.2 試驗(yàn)方法

為了比較該化合物和Ang II與AT1受體結(jié)合的親和力強(qiáng)弱，我們進(jìn)行了競爭性結(jié)合試驗(yàn)。通過半抑制常數(shù)IC50值的大小，判斷不用競爭劑與同一受體親和性的高低，IC50值越小，說明該競爭劑與受體結(jié)合的能力越強(qiáng)。采用Graphpad Prism 5.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，得到不同化合物與膜受體結(jié)合的IC50值，再根據(jù)公式Ki =IC50/（1+[L]/Kd）計(jì)算得到化合物的抑制常數(shù)。

為了研究該化合物在動(dòng)物體內(nèi)的降壓活性，我們選擇losartan和telmisartan作為陽性對照組，將SHRs隨機(jī)分成5組，溶劑對照組、陽性對照組（10 mg/kg）和受試化合物Z1組（ 5 mg/kg和10 mg/kg），對SHRs進(jìn)行灌胃給藥，溶劑組以與給藥組相同體積的溶劑灌胃，分別測定并記錄鼠給藥前及給藥后1-10 h、第12 h和第24 h大鼠的血壓和心率。

1.3 實(shí)驗(yàn)結(jié)果

如表1，圖1所示，受試化合物的IC50值為（3.55±0.11）nM，Ki值為（2.57±0.09）nM，而陽性對照洛沙坦和替米沙坦的IC50值和Ki值分別為（20.09±0.11）nM，（14.46±0.09）nM和（3.80±0.22） nM，（2.75±0.17）nM，由此可以看出該化合物對AT1受體的親和性高于洛沙坦和替米沙坦，非常值得進(jìn)一步研究開發(fā)。

動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)表明，10 mg/kg劑量下的受試化合物對SHR的血壓下降作用明顯，最大降壓值達(dá)到（40.20±9.90）mmHg，與溶劑對照組相比具有顯著性差異，且對心率無顯著影響，因此認(rèn)為該化合物在該劑量下具有明顯的降壓活性（圖2）。

2 總結(jié)與討論

受試化合物對血管緊張素II受體具有很好的親和性，在自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)具有高效、長效的降壓活性，非常值得進(jìn)一步的臨床前和臨床上的研究。

參考文獻(xiàn)

[1] Naik，P.，et al.Angiotensin II receptor type 1（AT1） selective nonpeptidic antagonists--a perspective[J].Bioorg Med Chem，2010，18（24）：8418-8456.

[2] Clasen，R.，et al.PPARgamma-activating angiotensin type-1 receptor blockers induce adiponectin[J]. Hypertension，2005，46（1）： 137-143.

[3] Casimiro-Garcia A.，et al.Discovery of a series of imidazo[4，5-b]pyridines with dual activity at angiotensin II type 1 receptor and peroxisome proliferator-activated receptor-gamma[J].Med Chem Jun，23 2011，54（12）：4219-4233.