曹娟 王春 鄧慧 張偉 陸邦超 賈增麗

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與胰島素抵抗、血脂及C反應(yīng)蛋白的關(guān)系研究

曹娟 王春 鄧慧 張偉 陸邦超 賈增麗

目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）對(duì)患者的胰島素抵抗、血脂及炎癥反應(yīng)的影響。 方法 根據(jù)多導(dǎo)睡眠圖（PSG）檢測(cè)結(jié)果將60例符合OSAHS診斷的受試對(duì)象分為輕中度OSAHS組、重度OSAHS組，同時(shí)選取40例作為正常對(duì)照組。測(cè)量每位受試對(duì)象的身高、體質(zhì)量，計(jì)算體質(zhì)量指數(shù)（BMI），比較3組受試對(duì)象的睡眠狀況及睡眠中末梢血氧變化，抽取患者的空腹血行生化指標(biāo)檢查及空腹胰島素、血糖及C反應(yīng)蛋白檢測(cè)并進(jìn)行比較。 結(jié)果 OSAHS組睡眠中末梢平均血氧及最低血氧均較對(duì)照組下降（P＜0.01），呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）較對(duì)照組升高（P＜0.01），且與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。OSAHS組三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白B、BMI、胰島素抵抗指數(shù)均較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05），且與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)。相反，OSAHS組高密度脂蛋白膽固醇、載脂蛋白A較對(duì)照組下降，且重度OSAHS組下降顯著（P＜0.05）。OSAHS組外周血CRP較對(duì)照組升高（P＜0.05），且與OSAHS嚴(yán)重程度相關(guān)（P＜0.05）。 結(jié)論OSAHS影響機(jī)體的胰島素抵抗、血脂代謝，炎癥反應(yīng)參與其中。

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征；胰島素抵抗；血脂；C反應(yīng)蛋白

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 （obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS）是指由上呼吸道特別是鼻、咽部位狹窄導(dǎo)致睡眠狀態(tài)下反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停和（或）低通氣，引起低氧血癥、高碳酸血癥，從而使機(jī)體發(fā)生一系列病理生理改變的臨床綜合征，其臨床表現(xiàn)形式多樣，給臨床診斷帶來了一定的困難。據(jù)報(bào)道，美國(guó)的研究顯示OSAHS的發(fā)病率極高，高發(fā)年齡為45～65歲，成年男性O(shè)SAHS發(fā)病率為4%～9%，女性為1%～2%，在肥胖患者中其發(fā)病率比一般人群高12～30倍［1］。高脂血癥是誘發(fā)心腦血管病的重要危險(xiǎn)因素，既往對(duì)高脂血癥誘發(fā)因素的研究中，主要集中在遺傳、飲食、超重和肥胖等因素上，隨著人們對(duì)OSAHS認(rèn)識(shí)的不斷提高，OSAHS與血脂的關(guān)系越來越受到學(xué)者們的重視，本研究旨在探討OSAHS與血脂代謝的關(guān)系。

1 資料及方法

1.1 一般資料 研究對(duì)象為2011年3月至2013年10月在我院老年科就診患者及體檢者。根據(jù)睡眠多導(dǎo)圖（PSG）結(jié)果參照2011年中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸分會(huì)修訂指南診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］，共入選OSAHS患者60例，其中男48例，女12例，年齡43～81歲，平均（52.96±10.21）歲。選取40名PSG排除OSAHS的受試者作為對(duì)照組，其中男22例，女18例，年齡39～65歲，平均（49.18±7.72）歲。據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）結(jié)果將OSAHS組又分為輕中度OSAHS組（5≤AHI＜30，n=42），其中男32例，女10例，年齡43～81歲，平均（53.56±11.38）歲，重度OSAHS組（AHI ≥30，n=18），其中男16例，女2例，年齡40～58歲，平均（49.35±8.68）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)為：有慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、肺部腫瘤及肺結(jié)核等慢性呼吸道疾?。挥袊?yán)重心、肝、腎功能不全者；繼發(fā)于甲狀腺功能低下、垂體功能減退、聲帶麻痹、帕金森病等的OSAHS；正在服用鎮(zhèn)靜催眠藥物者和過量飲酒者。所有參選者均經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 以計(jì)算機(jī)PSG系統(tǒng)（美國(guó)Sersor Medics公司Semnostar系統(tǒng)）按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)法進(jìn)行監(jiān)測(cè)，監(jiān)測(cè)時(shí)間為晚上9：00至第2天早晨6：00，根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果由計(jì)算機(jī)自動(dòng)分析、統(tǒng)計(jì)，最后結(jié)果人工校正，計(jì)算AHI、最低脈搏容積血氧飽和度（SpO2）、平均SpO2。所有受檢者監(jiān)測(cè)當(dāng)日禁用對(duì)睡眠及血壓有影響的食物及藥物。

全部受試者均測(cè)量其身高、體質(zhì)量并根據(jù)計(jì)算公式：體質(zhì)量指數(shù)（BMI）=體質(zhì)量（kg）/身高2（m2），均于清晨空腹（空腹＞10 h）采取靜脈血，采用酶法經(jīng)日立公司產(chǎn)全自動(dòng)生化分析儀（Hitaki 7170）及配套試劑測(cè)定三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、總膽固醇（TC）、載脂蛋白A（apoA）、載脂蛋白B（apoB）及空腹血糖（FBG）。血清空腹胰島素（FIN）測(cè)定采用電化學(xué)發(fā)光法，采用羅氏Cobase601全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光儀及其配套試劑。胰島素抵抗（IR）指數(shù)：IR=FIN×FBG/22.5。

血清C反應(yīng)蛋白（CRP）的檢測(cè)方法：應(yīng)用美國(guó)庫(kù)爾特貝克曼公司生產(chǎn)的Array360檢測(cè)儀器及其配套試劑，清晨空腹抽取靜脈血2～4 ml靜置30 min，離心后分離血清，CRP檢測(cè)采用比濁法（正常范圍：CRP＜8 mg/L）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，以LSD法進(jìn)行兩兩比較。以t檢驗(yàn)比較2組間參數(shù)差別，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況對(duì)比 受試對(duì)象年齡及睡眠中末梢血氧情況比較顯示，2組年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），OSAHS組AHI明顯高于對(duì)照組，同時(shí)伴有末梢血氧的明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。重度OSAHS組AHI比輕中度OSAHS組明顯升高，血氧下降進(jìn)一步加重，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 各組年齡、AHI及血氧指標(biāo)比較

表1 各組年齡、AHI及血氧指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組比較，??P＜0.01；與輕中度OSAHS組比較，△△P＜0.01

組別 年齡（歲） AHI SpO2（%）平均SpO2 最低SpO2對(duì)照組（n=40） 49.18±7.72 1.28±1.11 95.20±1.12 88.51±3.45 OSAHS組（n=60） 52.96±10.21 29.67±18.31?? 90.43±2.97?? 78.24±7.71??輕中度OSAHS組（n=42） 53.56±11.38 17.37±8.16?? 91.78±1.98?? 80.86±5.35??重度OSAHS組（n=18） 49.35±8.68 49.78±1.07?? 88.22±3.03??△△ 73.95±4.08??△△

2.2 血脂及BMI、IR比較 血脂分析顯示，OSAHS組TG、LDL-C、TC、apoB較對(duì)照組升高，重度OSAHS組較對(duì)照組TG、LDL-C、apoB、TC升高顯著（P＜0.01或P＜0.05），重度 OSAHS組與輕中度 OSAHS組相比，LDL-C、apoB、TC進(jìn)一步升高，差異顯著（P＜0.01），TG差異不顯著。輕中度OSAHS組HDL-C較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；重度OSAHS組HDL-C、apoA較對(duì)照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；亞組比較顯示重度OSAHS組HDL-C、apoA較輕中度OSAHS組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。BMI指標(biāo)分析顯示OSAHS組較對(duì)照組明顯升高，且隨著OSAHS的嚴(yán)重程度加重，升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。IR分析顯示，對(duì)照組IR＜2.0，OSAHS組較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05），重度OSAHS組高于輕中度OSAHS組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 炎癥指標(biāo)CRP比較 OSAHS組CRP較對(duì)照組升高（P＜0.05或P＜0.01）；重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示CRP升高程度與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)。見表2。

表2 受試對(duì)象的血脂、BMI、IR及CRP指標(biāo)

表2 受試對(duì)象的血脂、BMI、IR及CRP指標(biāo)

注：與對(duì)照組比較，?P＜0.05，??P＜0.01；與輕中度OSAHS組比較，△P＜0.05，△△P＜0.01

指標(biāo) 對(duì)照組（n=40）OSAHS組（n=60）OSAHS輕中度組（n=42）OSAHS重度組（n=18）TG（mmol/L） 1.32±0.53 2.85±1.93?? 2.83±2.42?? 2.88±1.03??LDL-C（mmol/L） 2.52±0.62 2.72±0.57? 2.41±0.46 3.15±0.41??△△HDL-C（mmol/L） 1.26±0.29 1.04±0.26?? 1.07±0.25?? 0.99±0.25??TC（mmol/L） 4.74±0.93 5.05±1.02 4.80±1.03 5.37±0.93?△apoA（g/L） 1.13±0.17 1.05±0.18?? 1.07±0.20 1.02±0.15??apoB（g/L） 0.90±0.19 1.09±0.24?? 0.97±0.16 1.26±0.22??△△IR 1.50±0.53 3.85±2.54?? 3.24±1.36?? 4.68±3.45??△△BMI 23.57±3.01 27.38±2.55?? 26.37±1.91?? 28.75±2.71??△△CRP（mg/L） 1.89±2.88 4.58±5.37?? 2.81±2.47? 6.97±7.14??△△

3 討論

OSAHS是一種睡眠呼吸障礙疾病，在中年男性及女性中發(fā)病率均較高，在老年患者發(fā)病率較中年人明顯升高，可高達(dá)24%，且其病理生理特點(diǎn)及臨床特征有一定特殊性［3］，對(duì)全身多個(gè)系統(tǒng)如心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)危害極大。近年來多項(xiàng)臨床證據(jù)表明，OSAHS與脂質(zhì)代謝及糖代謝紊亂有密切的聯(lián)系，而血脂紊亂和糖代謝紊亂均是心血管事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，三者共同作用于心血管系統(tǒng)，導(dǎo)致心血管風(fēng)險(xiǎn)大大增加。

3.1 OSAHS與AHI 本研究顯示OSAHS組AHI明顯高于對(duì)照組，同時(shí)伴有末梢血氧的明顯下降，重度OSAHS組 AHI比輕中度 OSAHS組明顯升高（P＜0.01），血氧下降進(jìn)一步加重，提示組織缺氧程度與OSAHS嚴(yán)重程度是相關(guān)的，低氧血癥是OSAHS的病理生理特點(diǎn)，是造成各系統(tǒng)組織損害的基礎(chǔ)。

3.2 OSAHS與BMI 國(guó)外相關(guān)研究顯示40%的肥胖人群合并OSAHS，而在OSAHS中有70%合并肥胖，提示肥胖與OSAHS有相關(guān)性。在該試驗(yàn)中我們也發(fā)現(xiàn)OSAHS組BMI較對(duì)照組升高，重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高更明顯（P＜0.01），BMI的升高與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)。

3.3 OSAHS與IR IR是近年來較受關(guān)注的話題，本研究顯示OSAHS組IR較對(duì)照組升高，重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高更明顯（P＜0.05），IR的升高與OSAHS的嚴(yán)重程度相關(guān)。Ip等［4］研究證實(shí)OSAHS 是IR的獨(dú)立影響因素，并且OSAHS患者即使睡眠紊亂只有很小改變時(shí)，IR就有很大的變化；邵琦等［5］研究提示AHI和SpO2均與IR顯著相關(guān)，即使校正肥胖后意義仍存在，提示以慢性間隙缺氧為特征的OSAHS 的IR因素可能是獨(dú)立于肥胖的。因此，IR與OSAHS的相關(guān)性是明確的。IR可抑制葡萄糖轉(zhuǎn)化為脂肪，使脂肪動(dòng)員及分解加速，肝臟合成TG、LDL-C增加，同時(shí)外周組織對(duì)游離脂肪酸的利用減少，以及葡萄糖毒性抑制脂酶活性等因素均可導(dǎo)致脂代謝紊亂。

3.4 OSAHS與脂質(zhì)代謝 本研究顯示OSAHS組患者TG、LDL-C、apoB較對(duì)照組升高，重度OSAHS組 TG、LDL-C、apoB、TC較對(duì)照組明顯升高（P＜0.05），與輕中度OSAHS組相比，TG、LDL-C、apoB、TC升高程度增加（P＜0.05），提示OSAHS對(duì)血脂的影響與其嚴(yán)重程度有關(guān)。OSAHS組HDL-C、apoA較對(duì)照組明顯下降（P＜0.05），重度 OSAHS組下降程度較輕中度OSAHS組明顯，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這需要我們進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步研究證實(shí)。美國(guó)心臟健康睡眠研究已報(bào)道：僅在年輕的男性和女性中，AHI與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)［6］。OSAHS是TC和TG水平升高、HDL-C降低的獨(dú)立因素，獨(dú)立于年齡和其他混雜因素。德國(guó)的治療性隊(duì)列研究證實(shí)了OSAHS與血脂代謝紊亂的相關(guān)性［7］。超過6000例的多中心隊(duì)列研究證實(shí)，AHI與HDL-C呈負(fù)相關(guān)，與TG水平呈正相關(guān)。慈書平等［8］對(duì)OSAHS對(duì)血脂影響的長(zhǎng)期隨訪研究顯示OSAHS患者高脂血癥發(fā)生率顯著高于對(duì)照組，隨著OSAHS病史的延長(zhǎng)，這種顯著性更為明顯，并指出OSAHS是高脂血癥的一種獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.5 OSAHS與CRP CRP是由肝臟合成的一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，它的變化提示炎癥的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后，被公認(rèn)為是最敏感的炎癥指標(biāo)之一。我們研究中發(fā)現(xiàn)OSAHS組外周血CRP較對(duì)照組升高，亞組分析顯示，重度OSAHS組較輕中度OSAHS組升高明顯，提示OSAHS患者CRP升高，升高程度與OSAHS的嚴(yán)重程度有關(guān)。這可能與組織缺氧，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，CRP水平升高有關(guān)；其次患者睡眠中斷影響神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，導(dǎo)致IL-1、IL-6等細(xì)胞因子升高，從而刺激肝臟合成 CRP增加。Shamsuzzaman等［9］比較了 22例OSAHS患者與20例年齡、BMI相匹配的無OSAHS的對(duì)照者血清CRP水平，發(fā)現(xiàn)OSAHS組CRP水平明顯高于對(duì)照組，這與我們的研究結(jié)果一致。此外，IR升高時(shí)，體內(nèi)的TNF-α、IL-6等水平增高，會(huì)誘導(dǎo)肝臟增加CRP分泌量。CRP及TNF-α的水平增高可能引起IR，從而導(dǎo)致TG血癥，然后影響胰島素活性，而后又致IR加重，造成惡性循環(huán)［10］。因此，OSAHS對(duì)機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)性損害，CRP在OSAHS對(duì)機(jī)體血脂、IR的影響過程中扮演著不可或缺的角色。

綜上所述，OSAHS患者多伴隨 BMI的升高，OSAHS是IR的危險(xiǎn)因素，且與脂代謝異常有明顯相關(guān)性，血脂代謝異常進(jìn)一步加重IR；OSAHS患者CRP明顯升高，提示其誘導(dǎo)機(jī)體炎癥反應(yīng)，從而可加重IR，IR進(jìn)一步加重血脂代謝異常［10］，同時(shí)IR導(dǎo)致血糖代謝異常，進(jìn)一步影響血脂代謝，形成惡性循環(huán)網(wǎng)，因此早期篩查OSAHS患者的血脂及炎癥指標(biāo)，對(duì)評(píng)估病情及指導(dǎo)臨床干預(yù)OSAHS進(jìn)展有重要臨床意義。

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Study of relationship of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome w ith insulin resistance，blood lipid metabolism and C-reactive protein

CAO Juan，WANG Chun，DENG Hui，ZHANG Wei，LU Bang-chao.Department of Geriatric Medicine；JIA Zeng-li. Department of Archives，Drum Tower Hospital Affiliated to Nanjing University Medical School，Nanjing 210008，China

Objective To explore the effects of obstructive sleep apnea hypopnea syndrome（OSAHS）on body insulin resistance，blood lipid metabolism and inflammatory reaction. M ethods According to the level of apnea hypoventilation index（AHI），60 subjects diagnosed with OSAHSby polysomnography（PSG）testwere divided intomildto-moderate OSAHS group and severe OSAHSgroup，and 40 subjectswithout OSAHSwere selected as control group.Body height and weight of all subjects were tested to calculate body mass index（BMI）.The sleep patterns and peripheral blood oxygen during sleeping of two groupswere compared.Fasting blood was collected for the detection of biochemical indexes，fasting insulin，fasting blood glucose and c-reactive protein（CRP）. Results The average level and the lowest level of blood oxygen of OSAHSpatientswere significantly lower than those of control group，and the decline degree ofblood oxygen of OSAHS patients was significantly related with OSAHS severity（P＜0.01）.AHI of OSAHS patients was significantly higher than that of control group（P＜0.01），and the increase degree of AHIwas significantly related with OSAHS severity. The levels of triglyceride（TG），low density lipoprotein（LDL），apolipoprotein B（apoB），body mass index（BMI）and insulin resistance（IR）of OSAHS patients were higher than those of control group，and the increase degree was significantly related with OSAHS severity（P＜0.05）.Conversely，the levels of high density lipoprotein（HDL），apolipoprotein A（apoA）of OSAHS patients were significantly lower than those of control group，especially，in the severe OSAHSgroup.Peripheral blood CRP level of OSAHS patientswas higher than that of the control goup（P＜0.05），and the degree of increase was significantly related with OSAHS severity（P＜0.05）. Conclusions OSAHS induces the body's insulin resistance and blood lipid metabolism disorder，at the same time inflammation plays a certain role.

obstructive sleep apnea hypopnea syndrome；insulin resistance；blood lipid；C-reactive protein

R 563

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.09.006

南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展項(xiàng)目［寧衛(wèi)科（2011）42］；南京市衛(wèi)生青年人才培養(yǎng)工程（QRX11062）

210008江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科（曹娟，王春，鄧慧，張偉，陸邦超）；病案室（賈增麗）

張偉，Email：guyixiaocao05@sina.com

2014-11-18）