D. J. Patel, H. J. Purcell and K. M. FOX（英國）著

北京四環(huán)科寶制藥有限公司（100070）王青（譯）

引言

不穩(wěn)定心絞痛表現(xiàn)為急性局部缺血癥狀。常規(guī)采用抗缺血和抗凝血聯(lián)合治療的方法控制該癥狀，并且預防發(fā)展為心肌梗塞和死亡。癥狀初顯后出現(xiàn)相反效果的風險巨大，身體狀況迅速衰減到與患有6個月穩(wěn)定心絞痛患者相同水平。常規(guī)治療效果一直不理想，10%～15%的患者發(fā)展為心肌梗塞或死亡，甚至會使患者無法接受常規(guī)醫(yī)學手段治療。

尼可地爾、煙酰胺酯是最早應用于臨床的K+-ATP通道開放劑。其結構為硝酸鹽和煙酰胺的結合體，具有K+通道開放特性。與硝酸鹽類似，尼可地爾能減輕前負荷和后負荷，并增加冠狀動脈血流量。通過開放K+-ATP通道，尼可地爾引發(fā)超極化，縮短潛在心律不齊前的動作電位持續(xù)時間。同時能二次減少鈣內(nèi)流，從而使動脈平滑肌舒張，冠狀微動脈擴張。尼可地爾通過缺血預處理發(fā)揮心肌保護作用。預處理是由間斷再灌注的缺血短脈沖引發(fā)的現(xiàn)象，可以保護心肌膜免受因后發(fā)缺血而造成的損傷。因此，該藥在一定程度上可以模擬預處理現(xiàn)象。這在兩方面較為重要；期望可能出現(xiàn)的任何心肌損傷程度為最低，并且細胞能夠較長時間抵抗持久的缺血效應。或許開始針對及時補充冠狀動脈血流量的有效治療。

在雙盲、隨機研究中，與硝酸鹽、β-受體阻斷劑和鈣拮抗劑相比，尼可地爾具有相當?shù)目剐慕g痛作用。但是，作為藥理學預處理劑，尼可地爾還未在臨床環(huán)境中進行廣泛試驗。

設計本研究是為了測試尼可地爾的整體安全有效性，觀察其心臟保護作用以及導致心律不齊的可能性。給患有不穩(wěn)定性心絞痛的患者服用尼可地爾，采用的是完全的抗心絞痛療法，使得藥物基本上不可能引發(fā)任何附加的血液動力學效應。

1 方法

研究由包括英國和愛爾蘭在內(nèi)的14個中心共同參與完成。入選的患者均患有不穩(wěn)定心絞痛，年齡在30～80歲之間。將不穩(wěn)定心絞痛定義為初發(fā)心絞痛（1個月）；惡化勞力型心絞痛；靜息心絞痛。排除以下類型的患者：有急性Q波，無Q波心肌梗塞，溶栓治療失敗的心肌梗塞，或者梗塞形成1個月的心絞痛患者?；颊呶催x入研究的原因有：不可判斷的心電圖，如：束支傳導阻滯，左心室肥大和過勞，或地高辛效應；嚴重低血壓，已知的尼可地爾禁忌癥；中級的心絞痛；冠狀動脈血管成形術或者在先前的3個月里經(jīng)歷過旁路外科手術；已知的心律不齊；瓣膜性心臟?。挥g婦女。心電圖變化是不包括在內(nèi)的。

所有的患者在初期均會接受靜息心電圖測試，記錄48小時連續(xù)的ST段以及心律失常監(jiān)視，并且保持疼痛。于12，24和48小時，分別采集用于測定強心酶，包括肌鈣蛋白T水平的血液樣品。初期進行心肌梗塞診斷的患者確定為（a），包括Q波的急性的持續(xù)性ST段升高>0.1mV；（b），嚴重的胸痛持續(xù)時間>60 min；（c），強心酶增高（包括肌鈣蛋白T），以上特征的患者將被退出研究。

附表 患者人口統(tǒng)計學結果

藥物療法標準化包括：地爾硫卓180～360 mg/天，阿替洛爾50～100 mg/天，或美托洛爾12.5～50 mg/天，每天三次；阿司匹林每天150 mg。醫(yī)生慎重開出處方，靜脈注射肝素和鹽酸鹽類?；颊唠S機接受口服尼可地爾20 mg/次，2次/天，或者48h口服相對應的安慰劑，如果給藥方法合適，將持續(xù)給藥至28天。

本研究預先設定的終點是過速心律失常和心肌缺血事件的頻率。采用Pathfinder 3 Mark II 分析儀對動態(tài)心電圖磁帶進行分析。記錄所有缺血事件的發(fā)病率，持續(xù)時間，與胸痛的關聯(lián)。記錄所有的心律失常活動，包括異位和偶聯(lián)體的數(shù)量。分析的目的，室性心動過速事件和室上性心動過速，被定義為至少3次連續(xù)搏動100次/min。其他的心律失常事件也被歸檔。

隨機抽樣均被密封在信封中，研究者和動態(tài)心電圖分析者均不知道藥物療法的分配情況。將缺血定義為出現(xiàn)0.1 mV的平坦，或J點持續(xù)時間長于60s后距基線ST段下斜型壓低80 ms。ST段的高度定義為從J點升高0.2 mV。每個事件被ST段回到基線1min被計數(shù)作為離散事件。T波波矢的變化并未被記錄或包括在分析中。

納入研究患者均需要填寫書面的試服志愿書。該研究已通過皇家Brompton醫(yī)院倫理委員會和每家參與醫(yī)院的審核。

2 數(shù)據(jù)分析

所有不穩(wěn)定心絞痛患者接受的是意向處理分析，獲得急性心肌梗塞的索引診斷，而且獲得滿意的動態(tài)心電圖數(shù)據(jù)。

分析兩個治療組暫時的心肌缺血和心律失常（室性心動過速，室上性心動過速，室性異位搏動）的頻率（偶發(fā)事件），發(fā)病率（此類事件的患者）。采用Fisher檢驗對發(fā)病率進行比較，采用對數(shù)線性模型對事件的頻率進行比較。采用Wilcoxon 2-樣本檢驗法對室性期外搏動的頻率進行分析。同時比較治療組間有癥候的或靜息的事件的差異。運用Wilcoxon 2-樣本檢驗法比較缺血的總持續(xù)時間的差異，F(xiàn)isher檢驗法比較缺血總時間>60min的患者數(shù)量。嚴重胸痛的發(fā)生頻率，≥4 (1～5級)，同樣采用Fisher檢驗法進行比較。

3 結果

患者招募和分配，以及基本結果情況見附圖1?？偟膩碚f，招募到245名患者，243名（121名接受尼可地爾治療；122名接受安慰劑治療）接受至少1個劑量的研究治療?；加谐志玫男募」Ｈ?3位患者被排除；剩余的200位患者滿足意向處理分析的要求。另外12位患者的動態(tài)心電圖數(shù)據(jù)不令人滿意，因此有188位患有心律不齊和短暫性心肌缺血患者的數(shù)據(jù)分析結果。本研究的受研究人群的人口統(tǒng)計學結果見附表。采用尼可地爾和安慰劑治療的患者的基線特征無顯著性差異。三分之二的患者為男性；79%的患者被證實有冠心病病史；68%靜息心電圖異常，剩余患者有冠心病病史或靜息心電圖異常。入組前，每個組的患者接受三倍或四倍抗心絞痛治療的比例是相似的。研究過程中治療組和安慰劑組的抗心絞痛治療是相似的。雖然硝酸鹽的使用是隨意且相對平常的，但是在各治療組間是平衡的。

心肌缺血/短暫性心肌缺血在41h內(nèi)對每個患者進行連續(xù)的ST段監(jiān)測，33（17.6%）位患者出現(xiàn)111次短暫缺血事件，85（77%）位患者未發(fā)生該事件。與21（21%）位安慰劑組患者相比，治療組的11（12.4%）位靜息或疼痛的缺血患者值得注意的事件見附圖2。治療組的患者不大可能患缺血，較少患者有≥60min的缺血，與安慰劑組相比，這個趨勢無統(tǒng)計學意義。各組短暫性缺血事件的范圍是相似的，去除個別可能知道結果的患者的“極端值”。

胸痛研究過程中，記錄不良反應事件：胸痛，治療組有20位患者（16.5%），安慰劑組有38位患者（31.1%）(P=0.008)。記錄嚴重胸痛（疼痛程度≥4級）事件，治療組96名患者中有11名（11.5%），安慰劑組104名患者中有11名（13.5%）。

心律不齊在動態(tài)心電圖監(jiān)測中，治療組有10（11.2%）名患者，安慰劑組有22（22.8%）名患者患有心律不齊（P=0.05）。無過速心律失常的持續(xù)事件發(fā)生?？偟膩碚f，13名患者經(jīng)歷了34例室性心動過速發(fā)作。與安慰劑組相比，治療組患者的室性心動過速發(fā)作次數(shù)顯著降低（附圖3）。有顯著的趨勢表明，與安慰劑組相比，服用尼可地爾的患者極少發(fā)作室性心動過速。

12名患者發(fā)生室上性心動過速12例。與安慰劑組相比，尼可地爾治療組患者的室上性心動過速發(fā)作次數(shù)顯著降低，有趨勢表明極少數(shù)的患者在服用尼可地爾時出現(xiàn)室上性心動過速。心房纖維顫動相對罕見，在尼可地爾治療組的2名患者出現(xiàn)3例，在安慰劑組3名患者出現(xiàn)3例。

室性早搏復合征（成對室性早搏和/或異常搏動），尼可地爾治療組有68名患者（76.4%），安慰劑組有82名患者（82.8%）。安慰劑組成對室性早搏較為頻繁，23名患者（23.2%）至少一次成對室性早搏，相比之下，尼可地爾組有11名（12.4%，P=0.03）。

臨床結果在意向處理分析（200名患者）的積極治療中，未發(fā)生死亡事件，安慰劑組發(fā)生2例非致命的心肌梗塞事件，尼可地爾治療組未發(fā)生不良反應事件。

附圖2 短暫性心肌缺血（TMl）事件的數(shù)目表明尼可地爾治療組和安慰劑組的靜息（■）和疼痛（□）的顯著性差異

附圖3 室性心動過速（VT）和室上性心動過速（SVT）事件的數(shù)目表明尼可地爾治療組（□）和安慰劑組（■）的心律不齊事件的顯著性差異

安全性分析中的243名患者接受了至少一個劑量的藥物治療。分析包括那些已經(jīng)被排除的患者，這些患者入院前患有心肌梗塞，但是最初被隨機化。心血管相關的一系列副作用，發(fā)生了7例心肌梗塞事件（尼可地爾治療組4例，安慰劑組3例）。其中6例（治療組4例，安慰劑組2例）是在入組12 h內(nèi)診斷的。1例心肌梗塞（安慰劑組）是在入組后12～48 h內(nèi)發(fā)生的。2例心肌梗塞（治療組）在研究階段之后發(fā)生的。研究者認為2名接受尼可地爾治療的患者出現(xiàn)不良事件與研究藥物之間存在因果關系（1例歸因于低血壓，另1例歸因于胸痛）。研究過程中發(fā)生6例死亡事件（治療組4例，安慰劑組2例）。研究者認為以上事件均與治療無關。

4 討論

研究結果表明，給按標準最大化進行抗心絞痛治療的患者額外口服尼可地爾后，通過減少短暫性心肌缺血和過速心律失常，發(fā)揮了更優(yōu)的作用。尼可地爾治療組患者低血壓不良反應的發(fā)病率沒有增加，換言之，尼可地爾治療組7例(6.0%)，安慰劑組5例（4.0%），因此口服尼可地爾不太可能對接受β-腎上腺素受體阻滯劑和地爾硫卓聯(lián)合治療的患者的血液動力學效應產(chǎn)生顯著影響，同樣情況發(fā)生在口服或靜脈注射硝酸鹽類；但是，本研究并未對此進行正式的評價。尼可地爾的有效作用歸因于藥理學預處理，能夠顯著減少缺血事件的發(fā)生。

不穩(wěn)定心絞痛與死亡或心肌梗塞風險的增加有關。阿司匹林在減少心肌梗塞和死亡方面是有效的，肝素對高風險組更有益。聯(lián)合鈣對抗，靜脈注射硝酸鹽類和口服β-受體阻斷劑治療，能達到控制癥狀的目的。一般而言，抗心絞痛治療對結果的影響很小。雖然采用了合并用藥法，患者顯著性比例并未提高。在本研究中，幾乎所有患者均口服阿司匹林，鈣拮抗劑和β-腎上腺素受體阻滯劑。

上述藥物大多在后期會產(chǎn)生耐受，因此多于70%的患者服用三種藥。試驗計劃中并不要求基礎的硝酸鹽治療；但是，有超過50%的患者額外靜脈注射或口服硝酸鹽。大多數(shù)的短暫性心肌缺血都是靜息的，16%的患者較為明顯，尼可地爾顯著減少發(fā)作時靜息或疼痛的缺血事件數(shù)量。盡管差別不顯著，但缺血或嚴重缺血患者的數(shù)量表明使用尼可地爾是有益的。服用尼可地爾的患者胸痛復發(fā)的頻率較低，盡管相似數(shù)量的患者經(jīng)歷著重度痛。對于穩(wěn)定型心絞痛，尼可地爾發(fā)揮著與β-腎上腺素受體阻滯劑和鈣拮抗劑相似的效果。尼可地爾對不穩(wěn)定心絞痛的功效在相對小或非隨機的研究中受到局限。一項有74名患者的雙盲研究趨勢表明，靜脈注射尼可地爾后避免心絞痛發(fā)作的病例數(shù)（75%）比硝酸異山梨酯（55%）多。另外一個小型的非隨機法研究顯示，靜脈注射尼可地爾后在其他方面難治的不穩(wěn)定患者病情有所改善。

目前還未有研究報道關于尼可地爾和其他抗心絞痛藥物聯(lián)合應用的有效性的評估。在目前的研究中，醫(yī)學治療中使用尼可地爾是有效的。這表明，除了硝酸鹽部分的原因，抗缺血作用可能是通過介導ATP敏感K+通道發(fā)揮的。這些發(fā)現(xiàn)給動物研究結果提供了進一步的支持，尼可地爾的功效可能并不依賴于它的血液動力學或冠狀血管擴張作用。尼可地爾被證實在一些可逆或不可逆的缺血-再灌注動物模型上具有強心作用，在持久缺血后能減小心肌梗塞面積。另外，研究使用人體肌肉標本已經(jīng)將觀察到的保護作用與通道的開放聯(lián)系起來了。尼可地爾對室心律不齊和室上心律不齊的作用是作為實驗方案的終點預先設定的。盡管在本子集中有一些關于頻繁的過速心律失常的發(fā)表文件，不穩(wěn)定心絞痛患者有猝死的危險。尼可地爾通過開放K+ATP敏感通道，引起超極化，縮短電位持續(xù)時間和有效不應期，理論上，可能引起心律不齊，但還未在臨床使用中被證實。尼可地爾通過開啟K+ATP敏感通道發(fā)揮心肌保護作用。本研究中證實的抗心律不齊作用最可能是該藥物通過預處理樣效應改善心肌缺血的結果。或者更恰當?shù)卣f，由局部缺血證明該藥具有強心作用，這與預處理樣效應一致。

這些發(fā)現(xiàn)表明，尼可地爾發(fā)揮抗局部缺血作用，與不穩(wěn)定心絞痛患者當前接受的抗心絞痛藥治療具有協(xié)同增效效果，該作用可能與強心作用有關。改善心律失常是一項新的發(fā)現(xiàn)，表明尼可地爾可能成為在處理急性冠狀動脈綜合征時預防無節(jié)律心臟猝死的潛在可能。

整個安全性分析過程中，尼可地爾治療組和安慰劑組的死亡率或心肌梗塞率無顯著性差異。但是，正在進行的進一步大范圍研究，可用來評定它對急性冠狀動脈綜合征的預后和相反結果的影響；當其他治療方法或介入可以有效恢復冠狀動脈血流時，是否可以為患者爭取到時間。