渠 濤何春霞喬 菊朱鐵楠方 凱

持久性隆起性紅斑9例臨床病理分析

渠 濤1何春霞1喬 菊1朱鐵楠2方 凱1

回顧性分析9例持久性隆起紅斑患者的臨床資料。臨床表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊8例；紅斑、水皰或膿皰3例。合并疾病包括多發(fā)性骨髓瘤、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和邊緣性潰瘍性角膜炎。實(shí)驗(yàn)室檢查的顯著特點(diǎn)是血清IgA水平升高，部分患者出現(xiàn)單克隆M蛋白?；颊咂つw組織病理檢查均見(jiàn)到核塵。結(jié)節(jié)性皮損累及真皮全層，主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生；紅斑或丘疹病變累及真皮淺中層，主要表現(xiàn)為血管壁明顯纖維素樣壞死。

持久性隆起性紅斑

持久性隆起性紅斑（erythema elevatum diutinum，EED）首由Hutchinson于1888年報(bào)道，是一種少見(jiàn)的慢性纖維化性皮膚血管炎，由于本病病程漫長(zhǎng)，臨床表現(xiàn)多種多樣，因此常引起誤診。治療效果與皮損的病程明顯相關(guān)，病程越短，其療效越好，EED常合并感染、血液系統(tǒng)疾病等，因此對(duì)EED的早期診斷尤為重要。國(guó)內(nèi)外對(duì)本病的研究大多為個(gè)案報(bào)道，本文對(duì)我科2010-2014年9例EED病例進(jìn)行回顧性臨床病理分析。

1　臨床資料

1.1人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料 9例患者中男5例，女4例，發(fā)病年齡44～72歲，平均發(fā)病年齡57歲。病程6個(gè)月到15年不等。

1.2病變部位 本組患者均為多發(fā)性皮損，皮損出現(xiàn)在耳廓3例（圖1），肘部、膝部及手足伸側(cè)等經(jīng)典部位6例（圖2）；手足掌跖部位3例（圖3），臀部3例，1例皮損位于耳后和背部，1例面部有皮損。

1.3臨床表現(xiàn) 臨床表現(xiàn)為丘疹、結(jié)節(jié)或斑塊8例，部分皮損上可出現(xiàn)糜爛及結(jié)痂；表現(xiàn)為腫瘤狀1例；出現(xiàn)紅斑、水皰或膿皰者3例（圖4）。

圖1　右耳廓暗紅色斑塊 圖2 右肘部紅黃色結(jié)節(jié)，上覆少許結(jié)痂

1.4實(shí)驗(yàn)室檢查 8例血常規(guī)檢查者，4例正常范圍，3例白細(xì)胞總數(shù)低于正常，2例血紅蛋白水平降低，1例血小板增高。7例血清免疫球蛋白檢查中6例IgA水平升高，1例為49.64 g/L（正常0.7～3.8 g/ L），其余5例波動(dòng)在4.16～5.97 g/L間，6例中有4例同時(shí)進(jìn)行了免疫固定電泳檢查，結(jié)果顯示1例正常；2例出現(xiàn)了IgAλ型M蛋白，這2例分別合并邊緣性潰瘍性角膜炎和骨髓涂片顯示漿細(xì)胞增多；1例（即IgA水平是49.64 g/L的病例）出現(xiàn)IgAκ型M蛋白，骨髓檢查證實(shí)為骨髓瘤。

1.5合并疾病 1例合并類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，1例多發(fā)性骨髓瘤，1例合并邊緣性潰瘍性角膜炎（圖5）。

1.6 組織病理 9例患者均行皮膚組織病理檢查，共有12個(gè)標(biāo)本組織病理上均見(jiàn)到核塵。標(biāo)本取自結(jié)節(jié)性皮損的8個(gè)病例均顯示病變累及真皮全層（圖6），4個(gè)標(biāo)本取自紅斑或丘疹，其病變累及真皮淺中層（圖7）。5個(gè)標(biāo)本的血管壁有明顯纖維素樣壞死，均出現(xiàn)在累及真皮淺中層的病變中。內(nèi)皮細(xì)胞腫脹和增生9例，其中8例均為病變累及真皮全層。6例表現(xiàn)為纖維化，均累及真皮全層。1例紅斑皮損直接免疫熒光顯示IgA顆粒狀沉積于真皮乳頭處及真皮淺層血管壁（圖8）。

1.7治療和隨診 本組4例患者最初接受雷公藤多苷片治療，最大劑量為60 mg/天，輔以煙酰胺100 mg～200 mg/天，3例應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，其中2例無(wú)明顯療效，1例改為雷公藤多苷片治療后皮損消退，這些患者的紅斑或丘疹、丘皰疹皮損可以消退，而質(zhì)地韌硬的結(jié)節(jié)及斑塊效果不佳。1例合并多發(fā)性骨髓瘤，接受BCD（硼替佐米+環(huán)磷酰胺+地塞米松）化療，4個(gè)療程化療后皮損稍微變軟。1例僅兩個(gè)皮損接受手術(shù)切除，3個(gè)月時(shí)隨診皮疹未復(fù)發(fā)，后失訪。

圖3　雙手掌側(cè)青紅色腫塊狀皮損

圖4　左大腿散在紅斑及水皰

圖5　裂隙燈檢查顯示右眼瞼球粘連，角膜結(jié)膜化

圖6　真皮全層炎細(xì)胞浸潤(rùn)，伴成纖維細(xì)胞及血管增生（HE，×40） 圖7 表皮下裂隙形成，真皮淺層中性粒細(xì)胞及淋巴組織細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)（HE，×200） 圖8 直接免疫熒光顯示IgA顆粒狀沉積于真皮乳頭處及真皮淺層血管壁（×200）

2　討論

EED是一種少見(jiàn)的慢性白細(xì)胞碎裂性血管炎，男女發(fā)病無(wú)差異，常見(jiàn)于30～60歲。1本組9例患者，男女比例基本相同，平均發(fā)病年齡57歲。經(jīng)典皮損通常表現(xiàn)為紅棕色結(jié)節(jié)、斑塊或腫瘤狀，多位于四肢關(guān)節(jié)的伸側(cè)。本組6例患者的皮損位于肘、膝關(guān)節(jié)和手足背等經(jīng)典部位，3例患者同時(shí)有耳廓受累，3例皮損位于掌跖及指、趾的腹側(cè)，1例皮損位于耳后和軀干。EED皮損的形態(tài)多種多樣，以丘疹、結(jié)節(jié)及斑塊最為常見(jiàn)，一些少見(jiàn)的臨床表現(xiàn)如紫癜、潰瘍、血皰、環(huán)狀和水皰性皮損也有報(bào)道，2，3本組患者中3例患者出現(xiàn)紅斑及水皰性皮損，主要發(fā)生于四肢和軀干等非關(guān)節(jié)部位，皮損較易消退，形成色素沉著斑。

EED組織病理改變與病程相關(guān)，結(jié)節(jié)及斑塊性皮損病程長(zhǎng)，病變常累及真皮全層，以淋巴組織細(xì)胞及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主，常出現(xiàn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生和真皮纖維化，可見(jiàn)到少量嗜酸粒細(xì)胞；而紅斑及病程較短的丘疹主要累及真皮淺中層，血管壁及真皮內(nèi)出現(xiàn)纖維素樣壞死更明顯，病變中央以中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和核塵為主要特點(diǎn)，血管周圍以淋巴組織細(xì)胞浸潤(rùn)為主，易出現(xiàn)溢血現(xiàn)象。水皰性皮損表現(xiàn)為表皮下水皰，內(nèi)含較多中性粒細(xì)胞及核塵。核塵在所有病變中均有出現(xiàn)，分布于血管周圍及膠原纖維間。

EED目前病因不清，文獻(xiàn)報(bào)道本病可以合并多種疾病，包括感染特別是HIV感染、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、克隆病、潰瘍性結(jié)腸炎、IgA球蛋白血癥以及骨髓瘤等。4本組患者中6例IgA水平升高，其中3例免疫固定電泳顯示IgAλ型或κ型M蛋白陽(yáng)性。這些檢查結(jié)果提示IgA在EED發(fā)病中均起重要作用，這與文獻(xiàn)報(bào)道直接免疫熒光檢查顯示血管周圍IgA、IgG和補(bǔ)體沉積相符合，2推測(cè)EED的血管炎是由于免疫復(fù)合物誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)所致。Chowdhury等4提出IgA球蛋白血癥可能是EED前臨床標(biāo)記，出現(xiàn)血清IgA增高的EED更需要嚴(yán)密隨診，同時(shí)進(jìn)行免疫固定電泳檢查血液M蛋白，必要時(shí)進(jìn)行骨髓檢查，以及早發(fā)現(xiàn)患者由意義不明的單克隆丙球蛋白病轉(zhuǎn)化為骨髓瘤等惡性疾病。Ayoub等5報(bào)道10例EED患者均檢測(cè)出IgA型抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體（ANCA），提出這型抗體對(duì)于診斷EED是一種非常有價(jià)值的標(biāo)記，因此，今后需做進(jìn)一步基礎(chǔ)研究，以便揭示EED的可能發(fā)病機(jī)制。

EED合并眼睛病變非常少見(jiàn)，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)未見(jiàn)報(bào)道，本組1例61歲男性患者，EED病程15年，右眼視物模糊10年，實(shí)驗(yàn)室檢查IgAλ型M蛋白陽(yáng)性，眼科檢查診斷邊緣性潰瘍性角膜炎。國(guó)外文獻(xiàn)包括本例在內(nèi)EED合并眼睛病變的患者共11例，其中9例為亞裔，提示種族對(duì)這種合并癥的出現(xiàn)有很重要的作用。6眼睛病變主要是不同形式的邊緣角膜性疾病，包括邊緣性潰瘍角膜炎、鞏膜角膜炎、Terrien's角膜邊緣性變性等，邊緣性潰瘍性角膜炎是常見(jiàn)的類型。EED合并眼睛病變的報(bào)道極少，因此增強(qiáng)對(duì)這種合并癥的認(rèn)識(shí)對(duì)于皮膚科和眼科的醫(yī)生均尤為重要，以避免這種情況的EED患者接受眼科創(chuàng)傷性的治療，加重眼睛的病情。免疫復(fù)合物引起的血管病變是EED的病理生理基礎(chǔ)，同時(shí)也是眼睛受累的發(fā)病因素。

EED需要與面部以外的面部肉芽腫（Granuloma faciale，GF）相鑒別，有些學(xué)者認(rèn)為它們屬于同一譜系的疾病，但二者在皮損的臨床表現(xiàn)、好發(fā)部位、合并疾病仍有差別，GF主要發(fā)生于面部，原發(fā)性皮損單一，一般無(wú)自覺(jué)癥狀，而EED主要發(fā)生于四肢及手足伸側(cè)，原發(fā)性皮損多種多樣，常出現(xiàn)疼痛感。GF極少合并潛在系統(tǒng)疾病，而EED常常合并潛在疾病。EED出現(xiàn)紅斑和水皰皮損時(shí)需要與濕疹、皰疹樣皮炎、類天皰瘡等疾病鑒別。組織病理及直接免疫熒光檢查可以將EED和濕疹、類天皰瘡鑒別，而EED的水皰性皮損與皰疹樣皮炎鑒別較困難，并且曾有兩篇報(bào)道在皰疹樣皮炎基礎(chǔ)上出現(xiàn)了EED皮損。7，8根據(jù)本組內(nèi)3例出現(xiàn)水皰性皮損病例的臨床表現(xiàn)和免疫病理檢查，我們提出了二者的不同點(diǎn)：一是與報(bào)道不同，EED的水皰性皮損發(fā)生于典型EED皮損同時(shí)或之后出現(xiàn)；二是直接免疫熒光EED顯示IgA在真皮和表皮交界處線狀沉積和真皮血管壁中沉積，而皰疹樣皮炎顯示IgA在真皮乳頭顆粒狀沉積。

目前認(rèn)為氨苯砜是一線治療藥物，對(duì)80%的病例有效，也可選用糖皮質(zhì)激素、雷公藤多苷、沙利度胺、四環(huán)素、氯喹和煙酰胺等，也可局部封閉治療和手術(shù)切除。本組4例患者接受雷公藤多苷和煙酰胺治療，對(duì)紅斑水皰以及病程短的丘疹效果較好，并能長(zhǎng)期維持病情緩解，對(duì)纖維化的結(jié)節(jié)無(wú)明顯療效。3例患者最初系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療，2例無(wú)明顯療效，提示治療EED與其他嗜中性皮病相似，糖皮質(zhì)激素不是首選藥物。1例合并多發(fā)性骨髓瘤，經(jīng)BCD方案化療，骨髓瘤指標(biāo)好轉(zhuǎn)，但是掌跖腫瘤樣皮損出現(xiàn)質(zhì)地變軟。本組病例的治療提示早期皮損對(duì)治療反應(yīng)好，同時(shí)注意對(duì)感染、血液病等潛在疾病治療，因此早期診斷、必要的輔助檢查和密切隨診是非常重要的。

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（收稿：2014-12-13 修回：2015-01-04）

Clinicopathologic analysis of 9 patientswith erythema elevatum diutinum

QU Tao，HEChun-xia，QIAO Ju，etal.Department ofDermatology，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy ofMedical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100730

The data of 9 patentswith erythema elevatum diutinum（EED）were analyzed retrospectively. Themain clinical features included nodules or plaques in 8 patients，erythema，blister and pustules in 3 patients.The associated diseases included multiplemyeloma，rheumatoid arthritis and peripheral ulcerative keratitis.The distinct feature of laboratory testwas the high level of serum IgA and themonoclonal gammopathies in some patients.Histopathology showed that there was nuclear dust in all lesions.The lesions of nodule extend to the whole dermis and the feature was the proliferation of endothelial cells.The lesions of plaques extend to the superficial and medial layer and the feature was the fibrinoid necrosis of vessel wall.

erythema elevatum diutinum

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院皮膚科，北京，100730

2中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院血液科，北京，100730