宗迎迎，徐浩，許偉，祖茂衡，顧玉明，肖晉昌，萬豪光

經(jīng)肝動脈化療栓塞聯(lián)合經(jīng)皮微波消融序貫治療早期肝癌的療效及預(yù)后影響因素

宗迎迎，徐浩，許偉，祖茂衡，顧玉明，肖晉昌，萬豪光

目的探討早期肝癌經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合經(jīng)皮微波凝固消融（PMCT）序貫治療后的臨床療效及預(yù)后影響因素。方法2011年1月—2014年4月收集早期肝癌患者66例，先行TACE，5～7 d后在超聲引導(dǎo)下行PMCT。分析術(shù)前、TACE和聯(lián)合PMCT治療后肝功能、甲胎蛋白（AFP）的變化。Kaplan-Meier計算無瘤累積生存率，Chi-square分析影響復(fù)發(fā)的高危因素，有統(tǒng)計學(xué)意義者引入logistic回歸多因素分析。結(jié)果66例早期肝癌TACE后較術(shù)前ALT、TBIL、DBIL顯著升高（P＜0.01）；聯(lián)合PMCT后較術(shù)前AST、ALT、DBIL升高（P＜0.01）；聯(lián)合PMCT后與TACE相比，AST升高（P＜0.01），TBIL、DBIL降低（P＜0.01）。聯(lián)合PMCT與術(shù)前、TACE相比AFP均降低（P＜0.01）。本組病例隨訪期間死亡1例，3年累積生存率98.5%。復(fù)發(fā)19例，1、2、3年的無瘤累積生存率分別為70.3%、50.8%、41.6%。單因素和多因素分析AFP≥100 μg/L、病毒載量≥103拷貝/ml和腫瘤邊界不規(guī)整是早期肝癌聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)的危險因素（P＜0.05）。結(jié)論TACE聯(lián)合PMCT序貫治療是早期肝癌較理想的治療方法，TACE后序貫PMCT不會影響肝功能恢復(fù)進(jìn)程，AFP≥100 μg/L、病毒載量≥103拷貝/ml和腫瘤邊界不規(guī)整是早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后復(fù)發(fā)的危險因素。

原發(fā)性肝癌，早期；化療栓塞；經(jīng)皮微波凝固消融；復(fù)發(fā)

原發(fā)性肝癌（PHC）是臨床上最常見的惡性腫瘤之一。隨著檢查手段的提高，早期肝癌的檢出率日益提高，為早期治療提供了基礎(chǔ)。近年來介入治療因其創(chuàng)傷小、操作方便、療效好等優(yōu)點，被肝癌患者尤其不適合手術(shù)切除的患者所接受，在療效上甚至可以與外科手術(shù)相媲美［1］。經(jīng)皮微波凝固消融（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）已和手術(shù)切除、肝移植并列為早期肝癌的根治性治療方法［2］，能達(dá)到一次性原位整體滅活［3-4］。我科用經(jīng)肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合PMCT序貫治療66例早期肝癌患者，取得了滿意的技術(shù)成功率和療效，總結(jié)如下。

1　材料與方法

1.1材料

1.1.1入選標(biāo)準(zhǔn)①早期肝癌符合Milan標(biāo)準(zhǔn)（單發(fā)病灶直徑≤5 cm，多發(fā)病灶直徑≤3 cm，數(shù)目≤3個）；②由于高齡、嚴(yán)重肝硬化、病灶位置或患者及其家屬主觀等因素限制外科手術(shù)治療患者；③肝癌病灶之前未接受過手術(shù)或消融治療，指PMCT、無水乙醇注射、射頻消融（RFA）等。

1.1.2一般資料①2011年1月—2014年4月共納入早期肝癌患者66例，男60例，女6例，年齡24～81歲，平均53歲。②有乙型肝炎病史患者占84.8%（56/66），血清HBeAg（+）32例，HBeAg（-）24例，HBV DNA≥103拷貝/ml 22例；丙型肝炎病史者6.1%（4/66），HCV RNA≥103拷貝/ml 3例；無肝炎者9.1%（6/66）。③66例中單發(fā)54例，多發(fā)12例，癌結(jié)節(jié)共80個；病灶在肝右葉69個，肝左葉9個，方葉2個。癌結(jié)節(jié)長徑＜2.0 cm 27個，2.0～5.0 cm 53個，平均為（2.8±1.1）cm；腫瘤邊界不規(guī)整36例，邊界規(guī)整30例（影像學(xué)檢查提示）。④肝功能Child-Pugh A級60例，B級6例。

1.1.3器材大型DSA機(jī)（GE Innova4100），RH導(dǎo)管，超滑導(dǎo)絲，泰爾茂Progrest微導(dǎo)管系統(tǒng)。栓塞劑選用超液化碘油、明膠海綿顆粒、PVA顆粒。化療藥物選用吡喃阿霉素40～60 mg，奈達(dá)鉑50～100 mg，羥基喜樹堿20 mg。

腫瘤微波消融儀（南京康友），微波頻率為2 450 MHz；微波輻射電極系硬質(zhì)內(nèi)水冷針式，外徑1.8 mm（14 F），長18～20 mm；彩色多普勒超聲（彩超）儀（Philips IU-22，探頭頻率1.0～5.0 MHz）。

1.2方法

1.2.1治療方法

1.2.1.1TACE：Seldinger穿刺股動脈，超選擇至腫瘤供血動脈末梢行TACE治療，使用阿霉素、奈達(dá)鉑、羥喜樹堿聯(lián)合超液化碘油混合制成的碘油化療乳劑。必要時予明膠海綿顆?；騊VA顆粒行腫瘤供血動脈栓塞治療。瘤灶內(nèi)碘油化療乳劑沉積均勻、密實。術(shù)后造影復(fù)查示腫瘤供血動脈消失。

1.2.1.2PMCT：TACE 5～7 d后，予以超聲引導(dǎo)下PMCT治療。取左側(cè)臥位，超聲擇點定位，消毒鋪巾，2%鹽酸利多卡因局麻，15 G微波天線直入病灶，依據(jù)病灶選擇作用功率及時間，超聲動態(tài)觀察腫塊區(qū)被強(qiáng)回聲覆蓋。以毀損腫瘤及其周圍0.5～1.0 cm肝組織為目標(biāo)，消融不完全的病灶隔3～7 d再次行PMCT治療。

1.2.2觀察與隨訪指標(biāo)術(shù)前、TACE后及聯(lián)合PMCT治療后（行PMCT治療2次的以末次治療計算）1周抽取空腹外周血送檢肝功能：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、AFP。聯(lián)合PMCT治療后3～7 d復(fù)查上腹部增強(qiáng)CT評判療效，病灶呈低密度且無增強(qiáng)提示完全滅活。術(shù)后，前3個月每月隨訪1次，之后每2個月1次，1年后每半年1次行上述實驗室及影像學(xué)檢查。所有病例均接受隨訪，隨訪時間4～36個月。隨訪終點為復(fù)發(fā)（死亡）或至2014年4月。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS16.0統(tǒng)計軟件，肝功能各項指標(biāo)及AFP呈非正態(tài)分布，用中位數(shù)和四分位數(shù)間距［M（P25～P75）］表示，應(yīng)用配對樣本秩和檢驗分析術(shù)前、TACE及聯(lián)合PMCT后肝功能、AFP的變化。Kaplan-Meier方法計算無瘤生存率。Chi-square分析早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后復(fù)發(fā)的高危因素，有統(tǒng)計學(xué)意義者引入logistic回歸進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1療效和不良反應(yīng)

66例早期肝癌患者行TACE 66次，PMCT 71次（其中5次因消融不完全再次行PMCT）。上腹部增強(qiáng)CT提示瘤灶均完全滅活。TACE術(shù)后發(fā)熱34例，疼痛55例，惡心、嘔吐49例，經(jīng)抗感染、保肝、鎮(zhèn)痛等處理后均得到緩解。PMCT術(shù)中患者多訴局部燒灼疼痛，多數(shù)能忍受，4例間歇操作完成治療。PMCT術(shù)后發(fā)熱22例、局部疼痛49例，予以對癥處理后均緩解。未發(fā)生與治療直接相關(guān)的死亡。

2.2TACE及聯(lián)合PMCT序貫治療后肝功能情況

TACE較術(shù)前ALT、TBIL、DBIL升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P1＜0.01），AST升高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P1＞0.05）；聯(lián)合PMCT后較術(shù)前AST、ALT、DBIL升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P2＜0.01），TBIL降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P2＞0.05）；聯(lián)合PMCT與TACE術(shù)后相比，AST升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P3＜0.01），TBIL、DBIL降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P3＜0.01），ALT降低，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P3＞0.05）（見表1）。

2.3TACE及聯(lián)合PMCT序貫治療后AFP變化

表166　例早期肝癌TACE及聯(lián)合PMCT序貫治療后肝功能的變化情況*

42例AFP水平升高患者聯(lián)合治療1周后有37例呈不同程度的下降，由術(shù)前平均76.88（29.02～272.98）μmol/L降至術(shù)后37.25（12.68～187.13）μmol/ L，在TACE聯(lián)合PMCT后更降至19.82（7.80～43.92）μmol/L；各期比較差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義（P均為0.00）。其中29例AFP水平下降超過50%，23例患者AFP水平降至正常范圍。TACE、聯(lián)合PMCT后與術(shù)前相比、聯(lián)合PMCT與TACE相比AFP均顯著降低（P1＜0.01，P2＜0.01，P3＜0.01）。

2.4生存及復(fù)發(fā)情況

隨訪期間內(nèi)66例患者中65例生存，1例聯(lián)合治療后1年死于肝衰竭；3年累積生存率98.5%。19例復(fù)發(fā)（1年：14例；2年：3例；3年：2例），1、2、3年無瘤累積生存率分別為70.3%、50.8%、41.6%，中位無瘤生存時間為25.57個月，累積無瘤生存見圖1。

2.5影響早期肝癌復(fù)發(fā)的危險因素分析

單因素分析顯示早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后復(fù)發(fā)與AFP≥100 μg/L、病毒載量≥103拷貝/ml和腫瘤邊界不規(guī)整相關(guān)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），與AST、ALT、Child分級、腫瘤大小和數(shù)目無關(guān)，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。（見表2）。將與復(fù)發(fā)有關(guān)的3個因素進(jìn)行l(wèi)ogistic回歸分析，結(jié)果提示：AFP≥100 μg/L（OR：8.25，95%CI：1.95～ 34.93）、病毒載量≥103拷貝/ml（OR：3.46，95%CI：1.93～34.76）和腫瘤邊界不規(guī)整（OR：8.19，95%CI：1.05～11.42）是早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后復(fù)發(fā)危險因素（P＜0.05）。（見表3）。

圖1　66例早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后無瘤累積生存曲線

3　討論

PMCT治療早期肝癌可能達(dá)到一次性原位整體滅活，與切除相比大大減少了對肝功能的損傷程度，拓寬了早期肝癌根治性治療的適應(yīng)證。TACE是一種有效治療肝癌的方法，對于中晚期肝癌患者，TACE已成為公認(rèn)的首選治療方法［5］。對于早期小肝癌患者采用TACE治療的5年生存率與外科手術(shù)切除和肝移植無顯著差異［6］。近年來發(fā)現(xiàn)，TACE聯(lián)合PMCT治療肝癌具有協(xié)同、互補作用，腫瘤壞死范圍擴(kuò)大，生存率提高，獲得較單一治療方法更為滿意的療效［7］。

表2　影響早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后復(fù)發(fā)的單因素分析結(jié)果

表3　影響早期肝癌TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后復(fù)發(fā)的logistic回歸多因素分析結(jié)果

研究顯示肝癌單純行TACE后和PMCT后均會出現(xiàn)急性而短暫肝功能異常［8-9］，肝功能狀況亦是肝癌患者介入治療預(yù)后的重要因素［10］。本研究顯示，TACE后與聯(lián)合PMCT后1周左右復(fù)查肝功能提示AST、ALT、TBIL、DBIL均明顯升高，表明TACE和聯(lián)合PMCT后均引起肝功能波動，與文獻(xiàn)相符。聯(lián)合PMCT后與先行的TACE相比，TBIL、DBIL、ALT降低，提示TACE后聯(lián)合PMCT未加重肝功能損害，未影響肝臟恢復(fù)進(jìn)程?？紤]主要有以下原因：①PMCT是對瘤灶進(jìn)行原位滅活，對無瘤肝組織影響很?。虎诟伟┗颊哌M(jìn)行TACE后，均常規(guī)應(yīng)用保肝、抗腫瘤等藥物控制病情、改善肝臟功能；③TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后瘤灶基本滅活，有利于肝功能的恢復(fù)。

目前TACE聯(lián)合PMCT在治療中晚期肝癌、大肝癌和肝轉(zhuǎn)移瘤等方面均有應(yīng)用［11-15］，可明顯提高療效，提高患者生存率。單純PMCT治療多應(yīng)用于小肝癌，尤其是＜3 cm的肝癌治療效果良好，而較大病灶因三維空間上可能出現(xiàn)漏洞，易消融不完全致周邊殘留癌細(xì)胞再次復(fù)發(fā)。TACE聯(lián)合PMCT序貫治療［16-19］：①TACE術(shù)中DSA可發(fā)現(xiàn)超聲、CT/MR未能檢出的微小病灶，并直接栓塞治療；②TACE可減少或阻斷腫瘤血供，使腫瘤對熱敏感性增加，增強(qiáng)微波的腫瘤殺傷效應(yīng)；③阻斷腫瘤血供可減少微波治療時血流帶走的熱量，利于微波消融；④TACE所致的栓塞組織由于缺血、炎性反應(yīng)等可導(dǎo)致局部水腫，利于熱量傳導(dǎo)。

本組66例早期肝癌行TACE聯(lián)合PMCT序貫治療取得滿意療效，42例AFP水平升高患者聯(lián)合治療后有37例呈不同程度的下降，其中29例AFP水平下降超過50%，23例AFP水平降至正常范圍。隨訪期間1例在術(shù)后1年因肝功能衰竭死亡，其余患者均存活，3年累積生存率98.5%，1、2、3年的無瘤累積生存率達(dá)70.3%、50.8%、41.6%。因而認(rèn)為TACE聯(lián)合PMCT同樣適用于早期肝癌，發(fā)揮兩者協(xié)同治療作用。

AFP作為PHC腫瘤標(biāo)志物，有利于發(fā)現(xiàn)肝癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，能有效反映病情和療效，術(shù)前AFP水平和術(shù)后AFP能否有效降低是判斷患者遠(yuǎn)期生存的一個客觀指標(biāo)。肝炎病毒感染是我國肝癌的主要病因，研究表明治療前血清HBV DNA陽性是TACE術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的危險因素［20］。本組早期肝癌行TACE聯(lián)合PMCT序貫治療后發(fā)現(xiàn)，AFP≥100 μg/L、病毒載量≥103拷貝/ml和腫瘤邊界不規(guī)整與復(fù)發(fā)相關(guān)。提示聯(lián)合治療消滅瘤灶的同時還要注重降低AFP水平和病毒載量。肝癌不規(guī)則浸潤或樹突狀生長使瘤灶邊界不規(guī)整，PMCT術(shù)中三維空間的漏洞和消融汽化影響等，消融范圍可能不能完全覆蓋瘤灶，導(dǎo)致殘留的癌細(xì)胞復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此術(shù)前影像資料和術(shù)中超聲檢查，必要時使用超聲造影，保證瘤灶達(dá)到完全消融目的。

綜上所述TACE聯(lián)合PMCT序貫治療早期肝癌安全可靠，是早期肝癌尤其不適合外科手術(shù)患者的理想的綜合治療方法，TACE后序貫PMCT不會影響肝功能恢復(fù)進(jìn)程，本研究還發(fā)現(xiàn)AFP≥100 μg/ L、病毒載量≥103拷貝/ml和腫瘤邊界不規(guī)整是早期肝癌聯(lián)合治療后復(fù)發(fā)的危險因素。但由于是單中心小樣本研究，隨訪時間較短，分析的復(fù)發(fā)因素較少，研究結(jié)論還需多樣本長時間的隨機(jī)對照研究進(jìn)一步證實。

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Sequential therapy of TACE followed by percutaneous microwave coagulation for early-stage primary hepatocellular carcinomas：curative effect and prognostic factors

ZONG Ying-ying，XU Hao，XUWei，ZU Mao-heng，GU Yu-ming，XIAO Jin-chang，WAN Hao-guang.Department of Interventional Radiology，Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College，Xuzhou，Jiangsu Province 221002，China

XU Wei，E-mail：xuwei0202@gmail.com

ObjectiveToexploretheeffectofsequentialtherapyoftranscatheterarterial chemoembolization（TACE）followed by percutaneous microwave coagulation therapy（PMCT）in treating early-stage primary hepatocellular carcinoma（PHC），and to analyze the factors that may affect the prognosis. MethodsDuring the period from Jan.2011 to Apr.2014，a total of 66 patients with early-stage PHC were admitted to authors'hospital.TACE was carried out in all patients，which was followed by PMCT in 5-7 days.All patients were followed up regularly.CT，MR，ultrasonography，AFP，liver function and other related laboratory tests were performed.Kaplan-Meier estimation was used for the analysis of disease-free survival time.The high-risk factors were analyzed by Chi-square test.Multivariate analysis was conducted by using logistic analysis method.ResultsAfter TACE the serum levels of ALT，TBIL and DBIL were increased significantly when compared with preoperative ones（P＜0.01）.After sequential PMCT the serum levels of AST，ALT and DBIL were increased significantly when compared with preoperative ones（P＜0.01）.When compared with TACE，after sequential PMCT the serum level of AST was increased（P＜0.01），while serum levels of TBIL and DBIL were decreased（P＜0.01）.Compared with TACE and preoperative data，the post-PMCT AFP level was decreased（P＜0.01）.During the follow-up period one patient died.The 3-year cumulative survival rate was 98.5%.Recurrence was seen in 19 cases.The one-year，2-year and 3-yeardisease-free cumulative survival rate was 70.3%，50.8%and 41.6%respectively.Univariate and multivariate analysis indicated that the risk factors of recurrence in early-stage PHC included AFP≥100 μg/L，viral load≥103copies/ml and irregularity of tumor border（P＜0.05）.ConclusionSequential therapy of TACE followed by PMCT is an ideal treatment for early-stage PHC，sequential PMCT after TACE does not affect liver recovery process.AFP≥100 μg/L，viral load≥103copies/ml and irregularity of tumor border are the risk factors of recurrence.（J Intervent Radiol，2015，24：210-214）

primary hepatocellular carcinoma，early-stage；transcatheter arterial chemoembolization；percutaneous microwave coagulation therapy；recurrence

R735.7

A

1008-794X（2015）-03-0210-05

2014-05-27）

（本文編輯：俞瑞綱）

10.3969/j.issn.1008-794X.2015.03.007

221002江蘇徐州徐州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院介入科

許偉E-mail：xuwei0202@gmail.com