陳秀莉馬利兵

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)數(shù)理與生物工程學(xué)院，包頭 014010；2.包頭師范學(xué)院生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，包頭 014030）

哺乳動物基因組印記的研究進(jìn)展

陳秀莉1，2馬利兵1

（1.內(nèi)蒙古科技大學(xué)數(shù)理與生物工程學(xué)院，包頭 014010；2.包頭師范學(xué)院生物科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，包頭 014030）

基因組印記是由親本來源不同而導(dǎo)致等位基因表達(dá)差異的一種遺傳現(xiàn)象?；蚪M印記產(chǎn)生的原因及過程是現(xiàn)代遺傳學(xué)的一個(gè)熱點(diǎn)問題。哺乳動物的許多基因組印記特征都使其成為后基因組時(shí)代的一個(gè)熱點(diǎn)生物學(xué)問題。進(jìn)化的基因組印記在哺乳動物生殖、發(fā)育中起到了特定的作用。綜述了基因組印記的特點(diǎn)、印記基因的印記機(jī)理、基因印記與克隆動物的發(fā)育、印記基因與疾病的研究進(jìn)展。

基因組印記；哺乳動物；克隆動物；胚胎發(fā)育

DIO： 10.13560/j.cnki.biotech.bull.1985.2015.01.007

基因組印記（Gene imprinting），又稱遺傳印記（Genetic imprinting），是一種表觀遺傳機(jī)制，它可以限制某個(gè)基因只能由來自雙親染色體中的一條表達(dá)。對于只表達(dá)父本（Parental）、母本關(guān)閉的基因稱為母本印記基因，如胰島素樣生長因子2（Insulinlike growth factor2，IGF2）［1］；只表達(dá)母本（Maternal）、父本關(guān)閉的基因稱為父本印記基因，如H19［2］。在整個(gè)基因組的25 000個(gè)基因中，只有幾百個(gè)基因會產(chǎn)生這種現(xiàn)象。此外，大部分基因都在兩條染色體中有相同的表達(dá)方式。雄性和雌性都受基因組印記的影響，因此與雙親來源相關(guān)，而與性別無關(guān)?；蚪M印記使二倍體生物進(jìn)化出一套沉默系統(tǒng)以放棄二倍體狀態(tài)的優(yōu)勢。某些基因在精子生成過程中被印記，另一些基因在卵子生成過程中被印記，所以，其表達(dá)受到抑制。哺乳動物基因組印記在醫(yī)學(xué)、社會學(xué)層面都有極大的意義。

首先，在臨床上對遺傳特征和疾病的控制有重要意義；其次，在輔助生育技術(shù)方面，對于控制人類和動物繁育的能力有重要意義；再次，對生物技術(shù)和后基因組醫(yī)療研究的進(jìn)步有極重要的意義?，F(xiàn)在討論任何遺傳問題，無論是研究還是醫(yī)療，都必須考慮某個(gè)基因是否是父母雙源（二倍體）表達(dá)或受到基因組印記的影響而呈現(xiàn)父母單源特異性（單倍體）的表達(dá)。印記基因?qū)μ旱纳L、發(fā)育及行為，特別是胎盤的發(fā)育都有極其重要的影響，印記基因的異常表達(dá)會導(dǎo)致許多疾病的發(fā)生［3］。

1 印記基因的特點(diǎn)

80%的印記基因在基因組中以成簇的形式存在，如人的常染色體1號、5號、6號、7號、11號、12號、13號、14號、15號、18號、19號、20號和性染色體——X染色體上都有成簇存在的印記基因。在11號染色體的1.5 Mb DNA區(qū)域有6個(gè)印記基因，分別是母本表達(dá)的P57KIP2、KVLQT1、Mash2、Ins2、IGF2和H19基因。在15號染色體上，這一區(qū)域有3個(gè)父本表達(dá)的印記基因，分別是SNRPN、IPW和ZNF127，這一區(qū)域與Prader-Willi綜合征（Prader-Willi Syndrome，PWS；OMIM176270）及Angelman綜合征（Angelman syndrome，AS；OMIM105830）有關(guān)，病因?yàn)?5q11-q13上一個(gè)約5-6 Mb區(qū)域的缺失，但其表型卻完全不同。位于15q11-q13的基因組印記導(dǎo)致了其表型不同，因?yàn)镻WS缺失了父本來源的該區(qū)域，而AS則缺失了母本來源的這一區(qū)域。最大的印記基因簇是X染色體自身，如果失活的X染色體是母源的，則導(dǎo)致胚胎死亡，因此，通常選擇父本的X染色體失活。

在小鼠染色體中共有大約80個(gè)印記基因，個(gè)別印記基因散在分布于染色體上，如在2號、14號和18號染色體上有單個(gè)的印記基因存在［4］；而大多數(shù)印記基因以基因簇的形式存在，如有11個(gè)印記基因簇分別位于2號、6號、7號、9號、11號、12號、15號和17號染色體上。其中，Igf2r、Igf2、Kcnql、Gnas、Dlk1和PWS等6個(gè)基因簇含有3-10個(gè)印記基因，分別為100-300 kb的DNA片段。這6個(gè)基因簇的共同特征是它們都有一個(gè)甲基化印記的DNA區(qū)域，稱為差異性DNA甲基化區(qū)域（Differentially DNA-methylated region，DMR）。在其中的4個(gè)基因簇（包括Ig2r、kcnql、Gnas及PWS）中，DMR有在卵子發(fā)生中得到的母源甲基化印記，而在Igf2和Dlk1兩個(gè)簇中，有精子發(fā)生中獲得的父源甲基化印記。在一個(gè)印記基因簇中，緊密混合著活躍和沉默的基因，這暗示著影響印記基因的沉默和激活機(jī)制不是分散的，而是可能限制于被影響基因的附近。

2 印記基因的印記機(jī)理

研究表明，DNA甲基化是基因組印記發(fā)生和維持的主要機(jī)制。它是通過全新甲基轉(zhuǎn)移酶的作用得到的，之后隨著細(xì)胞分裂，由維持甲基化轉(zhuǎn)移酶來維持。DNA 甲基化可能存在兩種不同的基因組印記功能。第一，它可以只存在于一個(gè)配子的染色體上幫助一個(gè)親本等位基因沉默。第二，有必要確定哪些印記基因及基因調(diào)控裝置中哪些部分是被DNA甲基化標(biāo)記的。如果是在配子發(fā)生時(shí)期，而且在體細(xì)胞相應(yīng)位置維持下來（配子DMR），它可能就是印記。如果它是在胚胎形成二倍體后加到基因上（體細(xì)胞DMR），這時(shí)兩條親本染色體在同一個(gè)細(xì)胞當(dāng)中了，則不可能是身份標(biāo)記，卻可能對維持親本特異性沉默有作用。在哺乳動物的個(gè)體發(fā)育過程中，只有特定類型的基因表達(dá)，并且活躍基因的表達(dá)以及表達(dá)程度會受到嚴(yán)格的調(diào)控。在DNA序列水平上，表觀遺傳修飾一旦形成，在DNA復(fù)制及細(xì)胞分裂過程中能夠穩(wěn)定地遺傳下去?；蚪M印記作用通過精子、卵子融合傳遞給體細(xì)胞和組織，具有親本特異性［5］。在配子發(fā)生和胚胎早期發(fā)育過程中，DNA甲基化是一個(gè)動態(tài)的變化過程［6］：（1）精子、卵子的甲基化程度差異顯著，精子的甲基化程度較高，但低于體細(xì)胞，精子和卵子的甲基化程度的差異被認(rèn)為是配子“印記”的可能機(jī)制。（2）在8-細(xì)胞期至囊胚期的發(fā)育期間存在DNA甲基化程度的顯著下降，這種大規(guī)模的去甲基化可能是生物體在體細(xì)胞分化過程中去除配子部分“表觀遺傳修飾”的機(jī)制。（3）在胚胎植入時(shí)出現(xiàn)DNA的全新甲基化，首先在囊胚內(nèi)細(xì)胞團(tuán)細(xì)胞中出現(xiàn)DNA甲基化，伴隨原腸胚的形成，繼續(xù)全新甲基化過程。（4）為了保證發(fā)育的全能性，生殖細(xì)胞不發(fā)生上述全新甲基化過程，但生殖細(xì)胞在8-細(xì)胞時(shí)發(fā)生去甲基化。

3 基因印記與克隆動物的發(fā)育

基因印記與動物生長發(fā)育、生物進(jìn)化以及人類的許多遺傳疾病和腫瘤的發(fā)生都有密切的關(guān)系。對于家畜育種和胚胎移植等也產(chǎn)生一定的影響。動物克隆是指經(jīng)過體細(xì)胞進(jìn)行無性繁殖，即將高度分化的體細(xì)胞核移入去核的卵母細(xì)胞中構(gòu)成一個(gè)重組胚，進(jìn)而形成基因型完全相同的后代個(gè)體?？寺∈巧茖W(xué)界的一場大革命，有廣闊的應(yīng)用前景。但是，目前動物克隆受到很多條件限制，如成功率低，胚胎死亡率高，而且還伴有不同程度的表型缺陷，這正與許多印記基因異常表達(dá)有關(guān)［7］?？寺∨咛バ柰瓿晒w核轉(zhuǎn)錄的失活、分化細(xì)胞記憶的失去、重構(gòu)胚胎合子型基因的激活和隨后正確表達(dá)等過程，這里每一步都包括復(fù)雜的表觀遺傳改變。供體細(xì)胞核重編碼首先表現(xiàn)在DNA甲基化和組蛋白的修飾［8］。

體細(xì)胞克隆過程中供體核DNA甲基化異?？赡苁菍?dǎo)致體細(xì)胞克隆效率低的原因之一［9］。研究表明，在克隆豬的胎盤中IGF2、H19、PEG3及GRB10印記基因表達(dá)異常，這種異常是由DMR異常甲基化引起的［10］。在綿羊的研究中，體外培養(yǎng)的胚胎在植入前Igf2r基因是異常表達(dá)的，Igf2r表達(dá)較正常胎兒降低30%-60%，Igf2r的表達(dá)與第二內(nèi)含子中DMR2甲基化缺失有關(guān)，其表觀修飾發(fā)生了變化，導(dǎo)致胎兒體積變大［11］。在克隆小鼠的胎盤中IGF2和H19基因表達(dá)異常，多數(shù)克隆小鼠胎盤表現(xiàn)H19不表達(dá)，而IGF2過量表達(dá)［12］。在豬、牛、綿羊、馬和小鼠等動物中普遍存在印記遺傳現(xiàn)象，這些印記不但與生長發(fā)育和生產(chǎn)性狀有關(guān)，而且還與品種間的雜交效果、抗病性能等有密切關(guān)系。印記調(diào)控一些質(zhì)量性狀的基因表達(dá)，同時(shí)也影響許多數(shù)量性狀表型方差的大小和表型值的高低。另外，許多母體效應(yīng)的大小也與基因印記有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，豬的7號染色體上QTL基因，影響肌內(nèi)深度的數(shù)量性狀，呈母本等位基因表達(dá)。在豬的6號染色體短臂和長臂各發(fā)現(xiàn)一個(gè)影響肌內(nèi)脂肪含量的QTL，長臂上的呈父本等位基因表達(dá)，短臂上的呈母本等位基因表達(dá)。Sato等［13］在8號染色體發(fā)現(xiàn)了一個(gè)影響乳頭數(shù)的印記QTL。

在小鼠中，敲除Mest父系等位基因可導(dǎo)致胚胎和胎盤生長遲緩和出生后生長抑制，而Mest基因的印記丟失則可導(dǎo)致出生后體重增加和多種器官肥大［14］。Ineson等［14］采用胚胎干細(xì)胞中Mest定標(biāo)性突變的方法檢測其功能發(fā)現(xiàn)，父系表達(dá)的Mest基因可促進(jìn)胚胎的生長。Mest基因是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的對哺乳動物的行為具有調(diào)節(jié)作用的印記基因。印記基因?qū)τ诓溉閯游锏恼{(diào)節(jié)不僅表現(xiàn)在宮內(nèi)，對出生后個(gè)體也有影響。大部分印記基因在胎兒和胎盤的生長發(fā)育及胎兒出生后的表現(xiàn)等方面發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用［15］。現(xiàn)代技術(shù)使小鼠基因功能可通過將基因序列突變功能缺失來確定。表1列出了這些基因［4］。

表1 印記基因的功能（由基因缺失實(shí)驗(yàn)得出）

Xue等［16］發(fā)現(xiàn)出生后死亡的克隆牛的X染色體失活出現(xiàn)異常；羊和牛的胚胎經(jīng)體外操作：包括體外受精、卵裂球核移植、體細(xì)胞核移植后，可觀察到各種類型的表型異常，如肺炎等，以及出生前后早期死亡和后代過大綜合征［17］。許多克隆胚胎中還有新生動物表現(xiàn)出印記基因的表達(dá)異常，但并不都有表型的異常出現(xiàn)。這表明克隆動物的明顯缺陷是許多印記基因表達(dá)失調(diào)的累積效應(yīng)，而不是單個(gè)印記基因出現(xiàn)異常的結(jié)果。此外，也表明克隆動物的發(fā)育能夠耐受一定的印記基因表達(dá)異常［18］。

4 印記基因?qū)ψ哟挠绊?/h2>

較早發(fā)現(xiàn)的印記基因Igf2，Igf2r和H19參與胎盤的形成和胚胎的發(fā)育［19］。例如，父源表達(dá)的Peg1/Mest，位于小鼠6號染色體上。盡管父源表達(dá)的突變，結(jié)果導(dǎo)致子代出生后增長率低于野生型。這表明，印記基因不僅調(diào)控基因表達(dá)，也對后代生理或行為有很大影響。小鼠7號染色體上Peg3的缺失，不僅對其出生前有影響，也影響其出生后行為，如影響生長、吮吸及自身溫度的調(diào)節(jié)［20］。Peg3突變的動物，其胎盤較小，出生后低體重。

位于小鼠2號染色體遠(yuǎn)端的基因座GNAS，有幾個(gè)不同的父源印記，包括父源表達(dá)的Gnasxl和Nespas，母源表達(dá)的Nesp和Gnas，這些印記基因的表達(dá)是較復(fù)雜的。XLαs蛋白的缺失，Gnasxl基因會引起出生后行為的缺陷，出生后生長遲緩，代謝缺陷，無法正常吮吸，甚至導(dǎo)致死亡。這與Peg3突變產(chǎn)生的作用類似［20］。Gnasxl直接參與哺乳行為和內(nèi)分泌控制。Peg1、Peg3和Gnasxl的突變表明這些基因都參與了小鼠出生后的生長發(fā)育。

最近研究表明，印記基因Magel2能夠影響女性生育能力、生殖生理及母性關(guān)懷。對于小鼠Magel2印記基因的研究表明，其會改變小鼠的晝夜節(jié)律［21］。對于小鼠Peg1印記基因的研究表明，其會影響其生育能力，并且，其后代成年后精子數(shù)量明顯降低［22］。

5 印記基因與疾病

基因組印記紊亂將導(dǎo)致多種疾病，常常是由于印記丟失導(dǎo)致兩個(gè)等位基因同時(shí)表達(dá)，或突變導(dǎo)致有活性的等位基因失活所致。基因組印記與腫瘤的發(fā)生也有密切聯(lián)系，如葡萄胎的發(fā)生，其主要原因就是遺傳的失衡［23］。還有研究表明Igf2基因印記缺失可增加散發(fā)性結(jié)腸、直腸腫瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)［24］。

5.1 PRADER-WILLI和ANGELMAN

Prader-Willi（PWS）綜合征和Angelman（AS）綜合征是兩種先天性神經(jīng)異常發(fā)育綜合征，是最先被研究的基因組印記紊亂的例子。PWS病因?yàn)槿笔Ц冈吹?5q11-q13上的一個(gè)約5-6 Mb區(qū)域。PWS發(fā)病率約為萬分之一，其特征為嬰兒期張力減退，發(fā)育遲緩，重度肥胖，矮小，第二性征及生殖器發(fā)育不全和輕度的認(rèn)知障礙。AS患者具有重度發(fā)育遲緩，語言能力極差，運(yùn)動失調(diào)，雙手不正常擺動，頭小畸形，癲癇及一些異常的外形，如突出的上腭和寬大的嘴。AS是由母源的15q11-q13區(qū)域缺失造成的。說明父源和母源的15q11-q13區(qū)功能不同，在15q11-q13區(qū)域至少包含6個(gè)父系和2個(gè)母系表達(dá)的印記基因，其中，SNRPN和UBE-3A分別在PWS和AS中起著關(guān)鍵性作用。這兩個(gè)基因主要在腦組織中表達(dá)，父本表達(dá)的SNRPN基因微缺失可導(dǎo)致PWS，其上游進(jìn)一步缺失則可導(dǎo)致AS，由此表明這兩個(gè)區(qū)域就是印記中所在的位置［25］。

5.2 BECKWITH-WIDEMANN綜合征

BECKWITH-WIDEMANN（BWS）主要特征是體細(xì)胞過度增長，先天異常，易患小兒胚胎型惡性腫瘤等。目前研究發(fā)現(xiàn)可引起B(yǎng)WS綜合征的分子缺陷包括：（1）涵蓋IGF2區(qū)域的父源性倍增；（2）11p15.5的父源性單親源二倍體；（3）CDKNIC母源等位基因的功能缺失；（4）母源染色體上的易位，這些易位破壞KCNQ1，影響IGF2基因的印記。（5）最常見的是ICR2/KCNQ1OT1基因印記的丟失。

5.3 Silver-Russell綜合征

Silver-Russell綜合征（SRS）是一種發(fā)育紊亂疾病，主要表現(xiàn)為發(fā)育遲緩，身材矮小且不對稱，部分具面部、頭蓋骨及手指和腳趾畸形。引起SRS的遺傳病因很多，但約10%患者是由第7號染色體的母源性單親源二倍體所造成的?？赡苁悄掣冈葱员磉_(dá)的促進(jìn)生長的基因的功能缺失導(dǎo)致了SRS。Gicquel等［26］研究發(fā)現(xiàn)，在幾例SRS患者中，染色體11p15上ICR1的去甲基化，導(dǎo)致了H19雙等位基因表達(dá)和IGF2表達(dá)水平下降。

5.4 假性甲狀旁腺功能減退

在正常副甲狀腺激素（PTH）水平下，仍出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退的各種表型被稱為假性甲狀旁腺功能減退（PHP）。這些患者對PTH具抗性，同時(shí)還可能具有一系列發(fā)育及體征缺陷。該病因是因GNAS1基因突變。在該基因外顯子周圍有DMR，導(dǎo)致NESP55只表達(dá)于母源等位基因，而XL1A和NESP-55的一個(gè)反義轉(zhuǎn)錄物則只表達(dá)于父源等位基因。

6 展望

在哺乳動物基因組中，約有1%的基因?qū)儆谟∮浕蚍懂牐?7］。其一個(gè)重要表現(xiàn)就是呈現(xiàn)出父本或母本來源的單位點(diǎn)表達(dá)。目前，在人和小鼠的研究中已鑒定出超過100個(gè)印記基因［27］。這些印記基因?qū)τ诓溉閯游锏恼０l(fā)育至關(guān)重要。印記基因與遺傳、克隆動物的發(fā)育、遺傳疾病、腫瘤的發(fā)生及數(shù)量性狀等有密切的關(guān)系。對基因組印記特征與作用更為深入的理解，將大大提高克隆動物的成活率，并且也將會大大推動許多相關(guān)疾病的病因及治療的研究進(jìn)展。哺乳動物的許多基因組印記特征都將使其成為后基因組學(xué)時(shí)代的一個(gè)熱點(diǎn)的生物學(xué)問題。

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（責(zé)任編輯 狄艷紅）

Research Progress in Genomic Imprinting in Mammals

Chen Xiuli1，2Ma Libing1
（1. School of Mathematics Physics and Biological Engineering，Inner Mongolia University of Science and Technology，Baotou 014010；2. Faculty of Biological Science and Technical，Baotou Teachers College，Baotou 014030）

Genomic imprinting is a genetic phenomenon because of the different parents resulted from the allelic gene expression differences. The causes and the process of genomic imprinting is a hot issue of modern genetics. Mammals many genomic imprinting characteristic makes it become a focus biology problems in the post genome era. The evolution of genomic imprinting has played a special role in mammalian reproduction and development. This paper reviewed the characteristics of genomic imprinting、imprinting mechanism of gene imprinting， gene imprinting and the development of cloned animals， the research progress of the imprinting genes and the disease.

gene imprinting；mammals；cloned animals；embryonic development

2014-07-01

國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目（31160245），內(nèi)蒙古自治區(qū)高等學(xué)校青年科技英才支持計(jì)劃

陳秀莉，女，碩士，副教授，研究方向：表觀遺傳學(xué)；E-mail：chenxiuli6666@sina.com

馬利兵，男，博士，教授，研究方向：表觀遺傳學(xué)及發(fā)育生物學(xué)；E-mail：mlb-xn2004@163.com