陳奇

（河北省安國市醫(yī)院急診科，河北保定071200）

托伐普坦治療充血性心力衰竭伴低鈉血癥65例臨床評價

陳奇

（河北省安國市醫(yī)院急診科，河北保定071200）

目的探討托伐普坦對充血性心力衰竭（CHF）伴低鈉血癥患者心功能的改善效果及對N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）和超敏C反應蛋白（hs-CRP）的影響。方法將125例CHF伴低鈉血癥患者隨機分為觀察組（65例）和對照組（60例）。對照組患者給予常規(guī)抗心力衰竭治療，觀察組患者加服托伐普坦片，據(jù)血鈉水平調整劑量，治療7 d后再次行超聲心動圖檢查，采血檢測血鈉、NT-proBNP及hs-CRP濃度，對比兩組心功能與實驗室指標。結果治療7 d后，觀察組左心室舒張末內徑（LVDd）為（52.2±4.4）mm、左心室收縮末內徑（LVSd）為（41.8±3.3）mm，均顯著低于對照組的（54.5±4.8）mm和（43.5±3.7）mm；觀察組的左室短軸縮短率（LVSF）為（54.3± 5.8）%、左心室射血分數(shù)（LVEF）為（54.0±7.1）%，顯著高于對照組的（51.9±5.1）%和（50.9±6.7）%（P＜0.05）；觀察組24 h尿量為（2 312.4±382.6）mL、血鈉值為（144.9±10.1）mmol/L，均顯著高于對照組的（1 955.5±316.8）mL和（135.4±15.3）mmol/L（P＜0.05）；觀察組的hs-CRP為（5.7±1.4）mg/L、NT-proBNP為（857.4±186.6）ng/L，顯著低于對照組的（6.6±2.1）mg/L和（1 086.1±241.7）ng/L（P＜0.05）；觀察組臨床顯效率為47.69%，總有效率為92.31%，高于對照組的31.67%和85.00%（P＞0.05）；觀察組不良反應發(fā)生率為18.46%，高于對照組的8.33%（P＞0.05）。結論在常規(guī)抗CHF治療基礎上聯(lián)合口服托伐普坦能有效增加尿量，糾正低鈉血癥，有助于減輕心力衰竭癥狀，改善心功能，不良反應較輕且可控。

充血性心力衰竭；低鈉血癥；托伐普坦；超聲心動圖；N末端腦鈉肽前體；超敏C反應蛋白

慢性心力衰竭又稱充血性心力衰竭（CHF），是因心臟收縮力減弱，心排血量不能滿足機體組織代謝需要而同時伴多器官充血為臨床特征的病理綜合征，是各種心臟疾病的晚期表現(xiàn)。低鈉血癥是CHF的常見并發(fā)癥，占CHF住院患者的20%～28.5%［1］。低鈉血癥又是影響CHF患者住院病死率與臨床預后的獨立危險因素［2］。托伐普坦是近幾年應用于臨床的精氨酸加壓素（AVP）受體拮抗藥，可抑制腎集合管對水重吸收，升高血漿鈉離子濃度，對多種基礎疾病導致的低鈉血癥療效顯著［3］。N末端腦鈉肽前體（NT-proBNP）是由心室肌細胞分泌的判斷心衰嚴重程度的特異性標志物，超敏C反應蛋白（hs-CRP）是由肝臟合成的反映機體應激程度的非特異性蛋白。筆者對托伐普坦治療CHF的療效及對NT-proBNP、hs-CRP的影響進行了隨機對照研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2013年至2014年CHF伴低鈉血癥患者125例。納入標準：因呼吸急促、下肢水腫、頸靜脈充盈等心衰癥狀就診，心臟彩超示左心室擴大，左室射血分數(shù)（LVEF）大于40%，但小于50%，入院時血鈉濃度低于135mmol/L，紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級Ⅲ級以上。排除標準：30 d內發(fā)生急性心肌梗死或有持續(xù)性室性心動過速或室顫、Ⅱ度及以上房室傳導阻滯、心源性休克、肝腎功能不全、甲狀腺功能亢進、使用類固醇激素、安裝起搏器、惡性腫瘤。CHF診斷標準依據(jù)中華醫(yī)學會心血管病學分會修訂的《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》［4］。125例中，男65例，女60例；年齡53～78歲，平均（68.7±7.2）歲；冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ê喎Q冠心?。?6例，心瓣膜病27例，擴張型心肌病21例，肺原性心臟病（簡稱肺心?。?1例；心臟病病程6～17年，平均（9.0±2.7）年；入院NYHA心功能分級Ⅲ級91例，Ⅳ級34例；伴2型糖尿病30例，高血壓39例。按隨機數(shù)字表法將其分為觀察組65例和對照組60例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

1.2 方法

對照組患者入院后予吸氧、袢利尿劑、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）或血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEI）類藥物、β受體阻滯劑、洋地黃類強心劑、硝酸酯類血管擴張劑、能量合劑、維生素C等常規(guī)抗心衰治療，NYHA心功能Ⅳ級者加用重組人腦利鈉肽（rh-BNP）等內分泌調節(jié)類藥物，治療中采用高滲鹽水2 000mL/d限液治療，維持電解質平衡，同時對癥處理高血壓、糖尿病、心律失常、感染等合并癥，治療中監(jiān)測每日尿量及血鈉值。觀察組患者在上述常規(guī)治療基礎上，聯(lián)合口服托伐普坦片（浙江大冢制藥有限公司，國藥準字H20110115，規(guī)格為每片15mg），首日15mg，若第2天血鈉濃度不超過135mmoL/L，加量至30mg；第3天血鈉濃度仍不超過135mmoL/L，最大劑量加至60mg；第4～7天，維持30mg/d用藥劑量。

1.3 觀察指標及療效判定標準［5］

超聲心動圖指標：治療前與治療7 d后采用西門子Sequoia 512型彩色多普勒超聲診斷儀（探頭頻率3.5 MHz）測定左心室舒張末內徑（LVDd）、左心室收縮末內徑（LVSd）、左室短軸縮短率（LVSF）、左心室射血分數(shù)（LVEF），連續(xù)測量3個心動周期，取上述指標平均值。

實驗室指標：采用日立7060型全自動生化分析儀測定外周血hs-CRP（速率散射免疫比濁法）與NT-proBNP（電化學發(fā)光免疫法）濃度，hs-CRP檢測試劑盒購自德國西門子公司，NT-proBNP檢測試劑盒購自武漢中美科技生物股份有限公司。

臨床療效：顯效，呼吸困難、肺部羅音、下肢水腫等癥狀消失，心率正常，NYHA心功能改善2級以上；有效，NYHA心功能改善1級；無效，NYHA心功能改善不足1級或病情惡化。以前兩者合計為總有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件分析。定量數(shù)據(jù)比較采用獨立樣本U檢驗,定性數(shù)據(jù)比較采用χ2檢驗，等級數(shù)據(jù)比較采用Mann-Whitney U秩和檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

結果見表2至表4。治療后，患者呼吸困難、肺部羅音、下肢水腫等癥狀逐步好轉，尿量逐步增加，治療7 d后兩組療效構成差異顯著（P＜0.05），觀察組臨床顯效率與總有效率高于對照組，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療中，觀察組和對照組分別有7例、3例主訴口渴，分別有5例、2例血鈉升高至145mmol/L以上，未見其他不良反應。兩組不良反應發(fā)生率（18.46%比8.33%）比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.724，P=0.099）。

表2 兩組患者超聲心動圖指標比較（±s）

表2 兩組患者超聲心動圖指標比較（±s）

指標LVDD（mm）U值P值時間治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P觀察組（n=65）59.3±5.1 52.2±4.4 8.498＜0.01 46.4±4.9 41.8±3.3 6.278＜0.01 45.5±4.2 54.3±5.8 9.908＜0.001 45.5±5.9 54.0±7.1 7.423＜0.01對照組（n=60）58.9±5.7 54.5±4.8 4.574＜0.01 46.0±5.4 43.5±3.7 2.958＜0.01 46.0±4.5 51.9±5.1 6.719＜0.001 44.8±6.2 50.9±6.7 5.176＜0.01 0.412 2.785 0.681 0.006 LVSD（mm）0.432 2.179 0.666 0.031 LVSF（%）0.641 2.461 0.523 0.152 LVEF（%）0.645 2.511 0.520 0.013

3 討論

CHF是所有類型心臟疾病的最終歸宿，也是主要的死亡原因。CHF患者機體會啟動一系列代償性機制來維泵血功能，主要為興奮交感神經(jīng)系統(tǒng)，激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），釋放血管活性物質，帶來血流動力學的變化，引發(fā)心室重構，表現(xiàn)為左心室結構、形狀和大小異常，超聲心動圖示LVDd和LVSd增大，而LVSF和LVEF降低［6］。低鈉血癥是CHF的常見并發(fā)癥，是由于體內水和鈉不成比例增加引起。CHF發(fā)生時，由于心排出量減少導致腎血流量減少，進一步反饋性激活RAAS并釋放AVP，腎遠曲小管對水的排泄減少，進而易發(fā)生高容量、稀釋性低鈉血癥［7］；同時也與心臟病患者長期低鈉飲食及使用排鈉利尿劑有關［8］。低鈉血癥可進一步促使RAAS激活，加重左心室功能惡化。低鈉血癥CHF患者的住院病死率及住院時間顯著高于血鈉正常的CHF患者［9］。目前，臨床對CHF伴低鈉血癥的常規(guī)治療以非排鈉類利尿劑（如呋塞米）、β受體阻滯劑、ACEI/ARB類、強心類、硝酸酯類藥物為主，同時限量使用高滲鹽水等措施，重癥患者可考慮使用左西孟旦、hr-BNP等內分泌拮抗類藥物［10］。但通常認為限液、補鈉對低鈉血癥的治療起效較慢，患者耐受性差，且長期限水可能會進一步激活RAAS系統(tǒng)，增加病死率［11］。

表3 兩組患者24 h尿量及實驗室指標比較（±s）

表3 兩組患者24 h尿量及實驗室指標比較（±s）

指標24 h尿量（mL）U值P值0.110＜0.01觀察組（n=65）1 365.8±245.3 2 312.4±382.6 13.792＜0.01 108.5±11.4 144.9±10.1 19.268＜0.01 19.8±4.9 5.7±1.4 22.307＜0.01 2 657.5±535.4 857.4±186.6 25.597＜0.01 0.947 4.062對照組（n=60）1 289.1±284.6 1 955.5±316.8 12.120＜0.01 110.8±13.7 135.4±15.3 9.278＜0.01 18.4±4.2 6.6±2.1 19.465＜0.01 2 708.6±685.2 1 086.1±241.7 17.297＜0.01血鈉（mmol/L）0.345＜0.01 1.608 5.697 hs-CRP（mg/L）1.719 2.795 0.088 0.006 NT-proBNP（ng/L）時間治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P治療前治療后U值P 0.462 5.887 0.645＜0.01

表4 兩組患者臨床療效比較［例（%）］

近年研究發(fā)現(xiàn)，AVP在CHF伴低鈉血癥中發(fā)揮著重要作用。AVP是由下丘腦視上核、室旁核分泌的具有明顯抗利尿作用的激素，CHF伴低鈉血癥患者體內AVP是血鈉正常CHF患者的2～3倍［12］。AVP的抗利尿作用主要通過與位于腎臟集合管主細胞基底側膜上的血管升壓素V2受體結合,繼而通過腺苷酸環(huán)化酶旁路的途徑引發(fā)一系列細胞內信號轉導,導致集合管上皮細胞中水通道開放促進水的重吸收及尿液濃縮［13］。托伐普坦是精氨酸加壓素受體拮抗劑（VRA），可競爭性結合血管升壓素V2受體，抑制AVP誘導的腎集合管對水的重吸收，導致水排泄增加，減輕心臟容量負荷，而不影響電解質的排泄，進而糾正高容量稀釋性低鈉血癥［14］。臨床研究顯示，托伐普坦對CHF、肝功能衰竭伴腹腔積液形成、慢性腎功能不全引發(fā)的低鈉血癥均表現(xiàn)出良好療效［15］。顧周山等［16］報道，口服15mg/d托伐普坦用于難治性心力衰竭的治療可較安慰劑組明顯提高LVEF，并下調外周血BNP水平。本研究結果顯示，觀察組尿量、血鈉水平均較對照組顯著提高，且超聲心動圖指標均優(yōu)于對照組水平，大幅提高了臨床顯效率與有效率，說明托伐普坦的利尿升鈉作用有效減輕了心臟負荷，有助于心衰癥狀的改善。治療中觀察組口渴、血鈉升高比例高于對照組，這與尿量增加有關。

除超聲心動圖指標外，對托伐普坦對hs-CRP與NT-proBNP的影響也進行了觀察。CHF患者器官組織缺血缺氧造成機體處于應激狀態(tài)，全身性炎性反應水平增加［17］。CRP是敏感的炎癥和組織損傷標志物，同時也是重要的促炎因子，通過激活補體增強炎性反應，參與心肌損傷與心室重塑［18］。NT-proBNP是心室肌細胞分泌的神經(jīng)激素，心室容積或壓力增加可加速其合成和釋放。CHF發(fā)生后hs-CRP及NT-proBNP濃度均明顯升高，監(jiān)測二者變化水平可輔助判定CHF的治療效果與評估預后［19］。本研究結果顯示，觀察組治療7 d后hs-CRP及NT-proBNP濃度顯著低于對照組，由此可從微觀角度判定觀察組CHF的治療效果優(yōu)于對照組，這與超聲心動圖指標相互印證。

綜上所述，住院期間，在常規(guī)抗CHF治療基礎上聯(lián)合口服托伐普坦能有效增加尿量，提高血鈉濃度，有助于減輕心衰癥狀，降低hs-CRP與NT-proBNP水平，改善心功能，不良反應較輕且可控。但托伐普坦對CHF輔助治療的遠期療效有待進一步觀察。

［1］趙悅，江新寧，張思寧，等.低鈉血癥對中、重度心力衰竭患者心臟功能和預后的影響［J］.臨床薈萃，2011，26（24）：2 153-2 155.

［2］黃姣紅，王林，楊艷華，等.低鈉血癥對慢性心力衰竭住院患者預后影響的回顧性分析［J］.中華老年醫(yī)學雜志，2009，28（1）：51-54.

［3］Patra S，Kumar B，Harlalka KK，etal.Short term efficacy and safety of low dose tolvaptan in patients with acute decompensatecl heart failure with hyponatremia：a prospective observational pilot study from a single center in South India［J］.Heart Views，2014,15（1）：1-5.

［4］中華醫(yī)學會心血管病學會，中華心血管病雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2014［J］.中華心血管病雜志，2014，42（2）：98-122.

［5］章政，王桂美，賈秀娟，等.左西孟旦治療高齡老年心力衰竭患者左室收縮并舒張功能不全的療效評價及預后［J］.中國老年保健醫(yī)學，2013，11（4）：49-52.

［6］王嫘，范姝麗，孟馨，等.B型腦鈉肽、超敏C-反應蛋白與老年難治性心力衰竭患者心功能的關系［J］.中國老年學雜志，2011，31（5）：1 726-1 727.

［7］Verbrugge FH，Steels P，Grieten L，etal.Hyponatremia in acute decompensated heart failure：depletion versus dilution［J］.JAm Coll Cardiol，2015，65（5）：480-492.

［8］黃姣紅，王林，安芳.低鈉血癥在慢性心力衰竭患者中30年發(fā)生率的變化及原因探討［J］.天津醫(yī)藥，2009，37（9）：727-729.

［9］NemerovskiC，Hutchinson DJ.Treatment of hypervolemic or euvolemic hyponatremia associated with heart failure，cirrhosis，or the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone with tolvaptan：a clinical review［J］.Clin Ther，2010，32（6）：1 015-1 032.

［10］李寶忠.85例慢性充血性心力衰竭患者血清B型利鈉肽與白蛋白的關系分析［J］.中國藥業(yè)，2013，22（23）：23-25.

［11］侯俠.托伐普坦治療心力衰竭合并低鈉血癥的療效觀察［J］.白求恩醫(yī)學院學報，2013，11（6）：506-507.

［12］周桂坤，鄒陽春，王明曉，等.慢性充血性心力衰竭合并低鈉血癥的病理生理學機制及治療進展［J］.中國醫(yī)藥導刊，2011，13（3）：394-397.

［13］O′Connell JB，Alemayehu A.Hyponatremia，heart failure，and the role of tolvaptan［J］.Postgrad Med，2012，124（2）：29-39.

［14］Filippatos TD，Elisaf MS.Hyponatremia in patientswith heart failure［J］. World JCardiol，2013，5（9）：317-328.

［15］高倩.托伐普坦片治療低鈉血癥的效果及安全性觀察［J］.實用醫(yī)藥雜志，2011，28（5）：387-340.

［16］顧周山，陳楚.托伐普坦治療慢性難治性心力衰竭患者效果及安全性觀察［J］.南通大學學報：醫(yī)學版，2014，34（5）：448-450.

［17］李玲，白擇，朱文玲.托伐普坦治療心力衰竭患者低鈉血癥的療效和安全性［J］.中華心血管病雜志，2011，39（10）：936-940.

［18］魏群，顧乃剛，劉勇.左卡尼汀注射液對擴張型心肌病重度心力衰竭病人C反應蛋白的影響［J］.中國老年學雜志，2011，31（24）：4 883-4 884.

［19］冷文修，何昆侖，范利，等.BNP和NT-proBNP在鑒別舒張性心力衰竭中的應用研究［J］.中華檢驗醫(yī)學雜志，2010，33（4）：328-332.

R969.4；R972+.1

A

1006-4931（2015）22-0066-04

2015-05-28）