郭繼華，田艷明，馬敏麗，劉 瑩，高曉唯

0 引言

IgG4相關(guān)疾病(IgG4－RD)是一種不同于一般慢性炎癥和其他自身免疫性疾病，并可累及全身多器官損傷的一種獨(dú)立臨床病理實(shí)體［1］。眼眶IgG4－RD 診治方面的研究還較少，我們總結(jié)其臨床病理特征，以增強(qiáng)對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象收集整理本院2013－01/2015－01 病理診斷為眼眶IgG4相關(guān)疾病并有完整臨床病理資料的患者23 例35 眼，分析臨床特點(diǎn)，認(rèn)真觀察病理組織學(xué)形態(tài)特征和免疫標(biāo)記計(jì)數(shù)。嚴(yán)格按照病理診斷標(biāo)準(zhǔn):在組織形態(tài)上是密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。免疫組織化學(xué)標(biāo)記在每個(gè)高倍視野下IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)＞50 個(gè)/HPF，IgG4/IgG 陽性漿細(xì)胞比例＞40%［2－3］。1.2 方法 對(duì)送檢23 例35 眼眼眶組織標(biāo)本經(jīng)4%中性甲醛固定，梯度乙醇脫水，二甲苯透明，石蠟包埋，連續(xù)切片4 張，切片厚度為4μm，分別行HE 染色和免疫組織化學(xué)染色。免疫組織化學(xué)采用EnVision 法。主要步驟:石蠟切片常規(guī)脫蠟，進(jìn)行EDTA 抗原修復(fù)，滴加H2O2阻斷內(nèi)源性過氧化酶活性，滴加第一抗體IgG 和IgG44℃過夜，滴加反應(yīng)增強(qiáng)液和酶標(biāo)抗小鼠IgG 聚合物，上述各步驟均以磷酸鹽緩沖液(PBS)漂洗3 次，每次3min。DAB 溶液顯色后，蘇木精復(fù)染細(xì)胞核，脫水樹膠封片。常規(guī)設(shè)陰性對(duì)照，以PBS 代替一抗。結(jié)果判定:IgG 和IgG4為胞質(zhì)著色，棕黃色。高倍鏡視野下計(jì)數(shù)IgG 和IgG4陽性細(xì)胞個(gè)數(shù)，并計(jì)算比值。

圖1 大體形態(tài)，切面灰白色結(jié)節(jié)狀、實(shí)性、質(zhì)中，表面有很薄的纖維膜包繞。圖2 纖維組織細(xì)紋狀增生，分割，淚腺腺泡、腺管組織消失，被大量密集的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及淋巴濾泡替代(HE，×100)。圖3 淚腺導(dǎo)管間大量漿細(xì)胞浸潤(rùn)(HE，×400)。圖4 IgG4陽性漿細(xì)胞表達(dá)(EnVision 法，×400)。

2 結(jié)果

2.1 患者一般情況眼眶IgG4－RD 患者23 例35 眼，漢族18 例29 眼，維族5 例6 眼;男8 例9 眼，女15 例26 眼;年齡28 ～72(平均52)歲。19 例30 眼來源于淚腺，4 例5 眼來源于眶內(nèi)其他部位。以淚腺區(qū)腫脹或眼球突出就診。單側(cè)11 例，雙側(cè)12 例，病程1mo ～10a，平均27mo。其中有6 例9 眼病程小于1a。2 例2 眼伴視力下降?？敉馄渌鞴傥窗l(fā)現(xiàn)異常。CT 檢查示:發(fā)生于淚腺的顯示單側(cè)或雙側(cè)的淚腺彌漫性腫大，密度均勻，邊界清楚。有的伴有眼外肌變粗。發(fā)生于眶內(nèi)其他部位者顯示局限性或彌漫性腫物，密度均勻，邊界不清。眶骨質(zhì)無破壞。局部麻醉下行腫物摘除術(shù)，術(shù)后隨訪觀察，其中1 例1 眼6mo 后復(fù)發(fā)。

2.2 病理學(xué)觀察結(jié)果大體:主要表現(xiàn)為灰白色結(jié)節(jié)狀腫物，發(fā)生于淚腺的表面有很薄的纖維膜包繞，平均大小3cm×2.5cm×1cm(圖1)。組織學(xué)特點(diǎn):淚腺腺泡、腺管組織嚴(yán)重萎縮甚至消失，被大量密集的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及淋巴濾泡替代，伴有不同程度的纖維化。漿細(xì)胞浸潤(rùn)的程度不一，多分布在淚腺殘存腺泡及導(dǎo)管之間、淋巴濾泡間和部分纖維化區(qū)域(圖2，3)，而在伴有明顯玻璃樣變的纖維化區(qū)域和淋巴濾泡內(nèi)相對(duì)較少。淚腺早期就發(fā)生萎縮，6 例9 眼患者病程在1a 內(nèi)，僅1 例2 眼淚腺腺體組織基本正常，其余5 例7 眼腺泡、導(dǎo)管萎縮在1/3 ～2/3 之間。纖維化是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程，輕度纖維化是指病變區(qū)域＜20%以下;中度纖維化病變區(qū)域20%～75%，增生的纖維組織將病變區(qū)分割成結(jié)節(jié)狀;重度纖維化病變區(qū)域＞75%。其他組織病理學(xué)特征還有閉塞性靜脈炎、少量嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。免疫組織化學(xué)染色:23 例35 眼IgG4陽性漿細(xì)胞絕對(duì)值均＞50 個(gè)/HPF，IgG4/IgG 陽性漿細(xì)胞比值＞40%(圖4)。

3 討論

IgG4是免疫球蛋白IgG 中最少見的一個(gè)亞型，占總IgG 的3%～6%。IgG4自2001 年Hamano 等［4］首次報(bào)道自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)至今，曾被冠以IgG4相關(guān)自身免疫性疾病、高IgG 疾病、IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病、IgG4陽性的多器官淋巴增殖綜合征等不同名稱［1］。IgG4－RD 的提出源于對(duì)AIP 患者各器官的組織學(xué)和免疫組織化學(xué)觀察，該疾病主要累及胰腺，也可與胰腺外多個(gè)器官的病變并存，有時(shí)胰腺可無病變，不同時(shí)間內(nèi)累及多個(gè)器官是這一系統(tǒng)性疾病的特征。常見發(fā)病部位及相應(yīng)疾病有胰腺/AIP、膽管/慢性硬化性膽管炎、腮腺和淚腺/mikulicz 病、頜下腺/Kuttner 瘤、肝臟/炎性假瘤和間質(zhì)性肺炎、淋巴結(jié)/淋巴結(jié)?。?］。

眼眶炎性假瘤病因目前還不十分清楚，多數(shù)認(rèn)為屬自身免疫性疾病。Kamisawa 等［6］和Wallace 等［7］報(bào)道炎性假瘤的病因與IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病有關(guān)。2007 年報(bào)道在眼眶組織切片中發(fā)現(xiàn)IgG4升高［8］。雖然眼眶炎性假瘤包含廣泛的組織病理學(xué)特征，但是證據(jù)表明眼眶炎性假瘤與IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病有明顯關(guān)聯(lián)?；颊唧w內(nèi)IgG4血清水平增高并表現(xiàn)出IgG4相關(guān)系統(tǒng)性疾病的癥狀。在眼眶炎性假瘤患者眼外肌、淚腺、視神經(jīng)等眼眶部位都有表現(xiàn)，但主要影響的是單側(cè)或雙側(cè)的淚腺。

臨床表現(xiàn):本組23 例35 眼眼眶IgG4－RD 患者，多見于中年人(平均年齡52 歲)，女性發(fā)病率略高(5∶3)。病程進(jìn)展緩慢，病程平均27mo(1 ～10a)，以眼瞼淚腺區(qū)腫脹或眼球突出為主。單側(cè)和雙側(cè)疾病發(fā)生率均等。19 例30眼淚腺IgG4－RD 病變僅局限于淚腺。另外4 例5 眼表現(xiàn)為眶內(nèi)局限性或彌漫性腫物，邊界不清，眼外肌變粗等。2例2 眼患者伴發(fā)視力下降。文獻(xiàn)報(bào)道其他位置臨床癥狀因受影響的器官不同而臨床表現(xiàn)各異，部分患者也許還會(huì)伴有嚴(yán)重的并發(fā)癥，如由于器官腫大引起的梗阻或壓迫癥狀，細(xì)胞浸潤(rùn)或纖維化引起的器官功能障礙等［9］。

實(shí)驗(yàn)室檢查:IgG4－RD 實(shí)驗(yàn)室檢查中，γ－球蛋白、IgG和IgE 升高;乳酸脫氫酶正?；騼H輕度升高;可有低濃度的自身抗體;多部位受累患者血清IgG4滴度較高(＞1350mg/L);抗乳鐵蛋白抗體和抗碳酸酐酶Ⅱ部分陽性［10］。

按照IgG4－RD 病理診斷標(biāo)準(zhǔn)，我們觀察眼眶IgG4－RD病理組織學(xué)和免疫組織化學(xué)兩方面特點(diǎn)［2－3］。病理組織學(xué)特點(diǎn):淚腺腺泡、腺管組織嚴(yán)重萎縮甚至消失，被大量密集的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及淋巴濾泡替代，伴有不同程度的纖維化。漿細(xì)胞浸潤(rùn)的程度不一，多分布在淚腺殘存腺泡及導(dǎo)管之間、淋巴濾泡間和部分纖維化區(qū)域，而在伴有明顯玻璃樣變的纖維化區(qū)域和淋巴濾泡內(nèi)相對(duì)較少。還有閉塞性靜脈炎，少量嗜酸性粒細(xì)胞的浸潤(rùn)。淚腺早期就發(fā)生萎縮，纖維化是一個(gè)漫長(zhǎng)的過程。淚腺早期就發(fā)生萎縮，6 例9 眼患者病程在1a 內(nèi)，僅1 例2 眼淚腺腺體組織基本正常，其余5 例7 眼腺泡、導(dǎo)管萎縮在1/3 ～2/3 之間。纖維化是一個(gè)長(zhǎng)期的過程，從輕度纖維化(＜20%以下)，中度纖維化(20%～75%)，至重度纖維化(＞75%)。23 例35 眼免疫組織化學(xué)IgG4陽性漿細(xì)胞均＞50 個(gè)/HPF，IgG4/IgG 陽性漿細(xì)胞比值＞40%。

鑒別診斷:(1)Wegener 肉芽腫:可累及多個(gè)器官，出現(xiàn)慢性血管炎，而且病變部位IgG4陽性漿細(xì)胞都增多，故鑒別中需特別注意。Wegener 肉芽腫本質(zhì)是血管炎，小血管周圍大量嗜中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)。血管壁還會(huì)出現(xiàn)急性纖維素樣壞死。伴有實(shí)質(zhì)的壞死和肉芽腫形成。(2)Sj?gren 綜合征:Sj?gren 綜合征是一種獨(dú)特的自身免疫性疾病，以干燥性角結(jié)膜炎、口干癥、涎腺或者淚腺的間歇性腫脹為特點(diǎn)，中老年女性多見，臨床表現(xiàn)為淚腺反復(fù)增大和縮小。形態(tài)學(xué)表現(xiàn)有較大差異，僅輕度或局灶性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，無纖維化、淋巴濾泡形成。(3)非特殊類型炎性假瘤:組織學(xué)形態(tài)也可表現(xiàn)為腺泡的萎縮、導(dǎo)管上皮增生、間質(zhì)纖維組織增生，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞的浸潤(rùn)，免疫組織化學(xué)標(biāo)記有助于把IgG4相關(guān)性淚腺炎從中區(qū)別出來。(4)慢性非特異性淚腺炎:慢性淚腺炎可單側(cè)或雙側(cè)同時(shí)受累，也可表現(xiàn)為淚腺局部腫大。組織學(xué)特點(diǎn):淚腺小葉內(nèi)可見淋巴細(xì)胞漿細(xì)胞浸潤(rùn)，但僅為輕度，且很少見嗜酸性粒細(xì)胞。一般無淋巴濾泡形成，纖維化病變少見。IgG4陽性漿細(xì)胞數(shù)量很少。(5)結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤:IgG4－RD 累及淚腺和涎腺時(shí)常表現(xiàn)為假性淋巴瘤樣模式，以小淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤(rùn)為特征，反應(yīng)性的淋巴濾泡散在分布其中，有時(shí)可見嗜酸性粒細(xì)胞，易被誤診為淋巴瘤，尤其是結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤。不支持后者的依據(jù)包括缺乏如下特征:淋巴上皮病變、似單核樣B 細(xì)胞的淋巴樣細(xì)胞、彌漫成片的CD20陽性的B 細(xì)胞、輕鏈的限制性、異常的免疫表型和克隆性免疫球蛋白基因重排［11］。(6)硬化性惡性腫瘤:主要鑒別診斷有閉塞性硬化的結(jié)節(jié)硬化型霍奇金淋巴瘤、硬化性大B 細(xì)胞淋巴瘤和硬化性濾泡性淋巴瘤，其組織結(jié)構(gòu)均破壞。在霍奇金淋巴瘤中，反應(yīng)性背景中有散在單核型或多核型腫瘤巨細(xì)胞。在硬化性大B 細(xì)胞淋巴瘤和硬化性濾泡性淋巴瘤中，腫瘤細(xì)胞成分單一，具有異型性;免疫組織化學(xué)腫瘤細(xì)胞只表達(dá)B 型淋巴細(xì)胞。

治療及預(yù)后:眼眶IgG4－RD 進(jìn)展緩慢，主要是引起眼眶淚腺區(qū)腫脹、淚腺功能衰竭，多數(shù)患者因外觀受影響就診，無其他不適。手術(shù)完整切除后很少復(fù)發(fā)，需及早評(píng)估累及范圍，適量使用激素保護(hù)臟器功能，提升患者生活質(zhì)量。我們相信，隨著對(duì)眼眶IgG4－RD 的認(rèn)識(shí)和研究深入，它的預(yù)防及治療會(huì)進(jìn)一步規(guī)范化。

1 Stone JH，Khosroshahi A，Deshpande V，et al.Recommendations for the nomenclature of IgG4－related disease and its individual organ system manifestations.Arthritis Rheum 2012;64(10):3061－3067

2 Umehara H，Okazaki K，Masaki Y，et al.Comprehensive diagnosic criteria for IgG4－related disease(IgG4－RD).2011.Mod Rheumatol 2012;22(1):21－30

3 Chang S，Keogh K，Lewis JE，et al.Increased IgG4－positive plasma cells in granulomasis with polyangiitis:a diagnostic pitfall of IgG4－related disease.Int J Rheunatol 2012;2012:121702

4 Hamano H，Kawa S，Horiuchi A，et al.High Serum IgG4 concentrations in patients with sclerosing pancreatitis.N Engl J Med 2001;344(10):732－738

5 方芳，李燕明，孫銘君，等.IgG4 相關(guān)疾病的臨床病理學(xué)特征.中華病理學(xué)雜志2014;43(9):618－622

6 Kamisawa T，Takuma K，Egawa N，et al.Autoimnm ne pancreatitis and IgGd.related sclerosing disease.Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2010;7(7):401－409

7 Wallace ZS，Khosroshahi A，Jakobiec FA，et al.IgG4－related systemie disease as a cause of“idiopathic”orbital inflammation'including orbital myositis'and trigeminal nerve involvement.Surv Ophthalmol 2012;7(1):26－33

8 Takahira M，Kawano M，Zen Y，et al.IgG4－related chronic sclerosing dacryoadenitis.Arch Ophthalmol 2007;125(11):1575－1578

9 Guma M，F(xiàn)irestein GS.IgG4－related diseases.Best Pract Res Clin Rheumatol 2012;26(4):425－438

10 呂晶，劉紅剛. IgG4 在鼻腔鼻竇炎性病變組織中的表達(dá)及其意義.中華病理學(xué)雜志2013;42(6):386－391

11 郭繼華，田艷明，杜凡.眼附屬器黏膜相關(guān)性淋巴瘤臨床病理分析.西北國(guó)防醫(yī)學(xué)雜志2015;36(4):255－2560661