鄭旺，杜曉華

農(nóng)藥化工

2，3-二氯-5-甲基吡啶的新合成工藝研究

鄭旺，杜曉華

（浙江工業(yè)大學(xué)催化加氫中心，浙江省綠色農(nóng)藥清潔生產(chǎn)技術(shù)研究重點實驗室，浙江杭州310014）

[目的]研發(fā)一種采用v i l s me i e r試劑環(huán)化合成2，3-二氯-5-甲基吡啶的方法。[方法]以芐胺、丙醛為原料，經(jīng)縮合、?；铜h(huán)化3步反應(yīng)合成目標產(chǎn)物。[結(jié)果]三步反應(yīng)總收率為4 6.8%以上，產(chǎn)品含量為9 8.6%。[結(jié)論]該方法原料廉價易得、操作簡單、反應(yīng)條件溫和，具有工業(yè)化應(yīng)用前景。

Vilsmeier試劑；2，3-二氯-5-甲基吡啶；合成

2，3-二氯-5-甲基吡啶是重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體［1-2］。在農(nóng)藥方面，它是生產(chǎn)高效殺蟲劑定蟲隆、高效除草劑吡氟禾草靈［3］以及高效殺菌劑氟啶胺等品種的關(guān)鍵中間體，這些含氟農(nóng)藥［4］具有廣譜、高效、低毒、持續(xù)期長、安全性好等優(yōu)點，目前均已得到大面積的廣泛使用，成為全球市場的骨干產(chǎn)品，具有廣闊的市場前景。

2，3-二氯-5-甲基吡啶的合成方法主要有以下兩種：二氯丙醛-丙烯腈路線［5-6］和二氯乙腈-異丁烯醛路線［7-8］。二氯丙醛-丙烯腈路線是以二氯丙醛和丙烯腈為起始原料，在CuCl催化下，于190℃高溫反應(yīng)合成2，3-二氯-5-甲基吡啶，收率53%。該方法的反應(yīng)條件比較苛刻，此外二氯丙醛的合成和分離提純也相對較難。

二氯乙腈-異丁烯醛路線是以二氯乙腈和異丁烯醛為原料，合成2，3-二氯-5-甲基吡啶，收率40%。該路線起始原料成本較高，實現(xiàn)工業(yè)化比較困難。

本文研發(fā)了一條新路線合成目標產(chǎn)物，采用芐胺環(huán)合法［9-10］，以芐胺和丙醛為起始原料，首先合成N-亞丙基芐胺，然后再與氯乙酰氯反應(yīng)生成N-芐基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺，接著與vilsmeier試劑環(huán)化制備2，3-二氯-5-甲基吡啶，其中vilsmeier試劑由DMF和BTC反應(yīng)制得。合成路線如Scheme 3：

1　實驗部分

1.1試劑及儀器

主要試劑：所用試劑均為市售分析純或化學(xué)純藥品。

主要儀器：Thermo TRACE氣相色譜儀，F(xiàn)ID；Agilent 6890N/5973氣相色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀；Shimadzu LC-10A高效液相色譜儀。Bruker AvanceⅢ（500MHz）核磁共振波譜儀。

1.2N-亞丙基芐胺的合成

冰浴下，往100 mL三口瓶中加入32.1 g（0.3 mol）芐胺，然后分批加入8.4 g（0.15 mol）KOH，磁力攪拌，控制溫度在0℃～10℃，加完后緩慢滴加丙醛19.14 g（0.33mol），約1 h 20min加完，接著保溫反應(yīng)30min，GC檢測芐胺轉(zhuǎn)化率達到99%以上，反應(yīng)結(jié)束。靜置分液，上層有機層加無水Na2SO4干燥，過濾，得無色透明液體41.1 g，純度96.8%，收率90.3%。MS（m/z，%）：147（6.4），132（2.5），118（3.6），104（1.0），91（100.0），77（1.9），63（2.8），50（1.5），41（2.5）。

1.3N-芐基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺的合成

往250 mL四口瓶中加入三乙胺30.3 g（0.3 mol）和50 mL DMF，控制溫度0℃～20℃，滴加氯乙酰氯33.9 g（0.3 mol），滴完后，接著滴加N-亞丙基芐胺，1～2 h滴完，升至室溫，保溫反應(yīng)1 h。反應(yīng)液加入200m L水，然后用200 m L甲苯萃取，分離得到有機相，有機相依次經(jīng)過水洗、堿洗再水洗，水相用100mL甲苯萃取2次后合并到有機相，加無水Na2SO4干燥，過濾，脫溶得黑色粘稠狀液體61.7 g，純度93.0%，收率為85.6%。MS（m/z，%）：223（3.9），188（6.9），146（4.6），131（1.4），91（100.0），78（1.4），65（11.4），56（1.6）。

1.42，3-二氯-5-甲基吡啶的合成

于250 m L三口瓶中加入N-芐基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺6.71 g（0.03 mol），DMF 3.28 g（0.045mol），二氯乙烷50mL，稱取固體光氣8.91 g（0.03 mol），用50mL二氯乙烷溶解后，在10℃下緩慢滴加到三口瓶中，1～2 h滴加完畢，升溫至75℃反應(yīng)7 h，GC-MS檢測反應(yīng)完全。反應(yīng)液依次用水100mL、10%NaOH溶液50mL和水50mL洗滌，減壓蒸餾除去溶劑，得油狀液體，然后加入60mL正己烷重結(jié)晶，得到無色晶體4.82 g，2，3-二氯-5-甲基吡啶含量為98.6%，收率為57.4%。MS（m/z，%）：161（100.0），126（65.7），90（49.8），75（62.9），61（49.8），49（11.3）。1H NMR（500MHz，CDCl3）δ：8.13（d，1H），7.60（m，1H），2.33（s，3H）。

2　結(jié)果與討論

以芐胺、丙醛為主要起始原料，經(jīng)縮合、?；铜h(huán)化3步反應(yīng)合成了2，3-二氯-5-甲基吡啶，對投料比、縛酸劑種類、溶劑、反應(yīng)溫度等反應(yīng)條件進行了優(yōu)化，結(jié)果如下。

2.1投料比對N-亞丙基芐胺（1）合成的影響

投料比是合成化合物1的主要影響因素，本實驗考察了在其他條件相同下，兩者原料不同投料比對產(chǎn)物含量的影響（見表1）。

表1　不同投料比對反應(yīng)的影響

從表1中可以看出，當n（芐胺）：n（丙醛）=1：1.1時最佳，增加丙醛的量，有利于反應(yīng)的進行，但隨著丙醛繼續(xù)增加，副產(chǎn)物的含量也會增多，因為過多的丙醛會與產(chǎn)物N-亞丙基芐胺反應(yīng)。因此，選擇1：1.1為最佳摩爾比。

2.2縛酸劑種類對N-芐基-N-（1-丙烯基）-氯乙酰胺（2）合成的影響

作為催化劑的堿有無機和有機兩種，所以選擇以下幾種堿作為縛酸劑，考察不同的縛酸劑對反應(yīng)結(jié)果的影響（見表2）。

表2　不同縛酸劑對反應(yīng)的影響

由表2可知，有機堿作為縛酸劑時，反應(yīng)效果比無機堿好很多，可能是因為反應(yīng)體系中無水，無機堿發(fā)揮的作用不大。同時可以看出使用三乙胺作為縛酸劑，產(chǎn)品收率85.6%，反應(yīng)效果最佳。因此，選擇三乙胺作為縛酸劑。

2.3溫度對2，3-二氯-5-甲基吡啶（3）合成的影響Vilsmeier試劑是由DMF和固體光氣制備得到的，溫度控制在-5℃～20℃，溫度太高，該試劑可能會分解，所以盡量控制低溫。下面主要考察了不同溫度下（25℃～85℃）對環(huán)化反應(yīng)的影響（見圖1）。由圖中可知，隨著反應(yīng)溫度的升高，產(chǎn)物的含量也有所提高，在反應(yīng)溫度75℃時，反應(yīng)效果最佳。繼續(xù)升溫，副反應(yīng)也相應(yīng)增多，導(dǎo)致產(chǎn)物含量有所下降。因此，選取75℃作為最佳反應(yīng)溫度。

圖1　不同溫度下對環(huán)化反應(yīng)的影響

2.4溶劑對2，3-二氯-5-甲基吡啶（3）合成的影響

選取了以下幾種試劑作為環(huán)化反應(yīng)的溶劑，見表3。

表3　不同溶劑對反應(yīng)的影響

由表3可知，二氯乙烷作為環(huán)化溶劑時最佳，同樣的反應(yīng)溫度下，氯苯作溶劑，效果沒有二氯乙烷的好。

3　結(jié)論

以芐胺和丙醛為起始原料，經(jīng)過3步反應(yīng)合成2，3-二氯-5-甲基吡啶，總收率在46.8%以上。該方法起始原料易得，操作方法簡單，對設(shè)備要求較低。其中vilsmeier試劑由BTC和DMF制備得到，BTC取代了傳統(tǒng)的氯化亞砜、三氯氧磷等毒性較大物質(zhì)，對環(huán)境相對友好。綜上所述，本文提供了一條合成2，3-二氯-5-甲基吡啶新路線，具有潛在的工業(yè)化應(yīng)用價值。

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A Novel Synthetic Process of 2，3-Dichloro-5-methylpyridine

ZHENGWang，DU Xiao-hua
（Zhejiang key Laboratory ofGreen Pesticides and Cleaner Production Technology，Catalytic Hydrogenation Research Center，Zhejiang University of Technology，Hangzhou，Zhejiang 310014，China）

［Aims］Explored a novel synthesis of 2，3-dichloro-5-methylpyridine using Vilsmeier reagent.［Methods］2，3-dichloro-5-methylpyridine was synthesized from benzylamine and propionaldehyde via 3 steps comprising condensation，acylation and cyclization.［Results］The total yield of the three synthetic steps was more than 46.8%and the product purity reached 98.6%.［Conclusions］The improved method has such advantages as cheap and readily available raw materials，simple operations and warm reacting conditions，which is valuable for industrialapplication.

Vilsmeier reagent；2，3-dichloro-5-methylpyridine；synthesis

1006-4184（2015）6-0008-03

2014-03-28

鄭旺（1989-），男，浙江臺州人，在讀碩士研究生，主要從事農(nóng)藥化學(xué)品研究。E-mail：zhengwang068@126.com。

杜曉華（1972-），男，湖北人，博士，研究員，從事農(nóng)藥綠色合成技術(shù)研究。E-mail：duxiaohua@zjut.edu.cn。