文· 袁平戈（主任醫(yī)師）

核苷（酸）類藥物抗病毒治療過程中需要注意的問題

文· 袁平戈（主任醫(yī)師）

乙型肝炎病毒（ H BV）載量是慢性乙型肝炎（慢性乙肝）患者進展為肝硬化及肝癌的危險因素，有效的抗病毒治療可以延緩或阻止慢性乙肝患者的疾病進程，有相當部分的慢性乙肝患者需要抗病毒治療。目前我國用于治療慢性乙肝的核苷（酸）類藥物主要有 4 種 ：拉米夫定（ L AM）、阿德福韋（ A DV） 、替比夫定（ L dT） 和恩替卡韋（ E TV），第五種核苷（酸）類藥物替諾福韋（ T DF） 也已批準在中國上市。核苷（酸）類藥物是 H BV的 抑制劑，它不能徹底清除人體內(nèi)的H BV。所以在慢性乙肝患者用核苷（酸）類藥物抗病毒治療時，需要長期服用。長期服用核苷（酸）類藥物過程中需要長期管理，并注意許多問題，如抗病毒治療的療效、耐藥風險、患者依從性及安全性等。

一 定期監(jiān)測療效

慢性乙肝患者用核苷（酸）類似物治療后，需要定期監(jiān)測。定期監(jiān)測的目的是觀察、評估近期和遠期治療效果，評估有無耐藥發(fā)生。專家提出的“路線圖概念”, 其關鍵是在適當時間點監(jiān)測一些療效評價指標，如血清轉(zhuǎn)氨酶（ A LT） 水平、 H BV標志物（俗稱二對半）的變化和HBV DNA載量變化來判斷是否有原發(fā)性治療失?。催@種藥對患者無效）及預測治療效果，以決定是否繼續(xù)，或調(diào)整治療方案。根據(jù)12周監(jiān)測結(jié)果確定患者是否有原發(fā)性治療失敗，根據(jù) 2 4周監(jiān)測結(jié)果預測早期的療效。原發(fā)性治療失敗的定義為治療 1 2周時血清HBV DNA 下 降< 1 log 拷 貝/m l 。若原發(fā)性治療失敗的原因不是患者的依從性問題，則需要更換治療方案。 2 4周時達到完全病毒學應答（即理想效果，HBV DNA<300 拷 貝/m l ） 的 患 者 ，不需要調(diào)整治療方案，并可以延長隨訪的間隔時間，如每6個月1次。病情較重者隨訪間隔時間為每 3個 月 1次或更頻繁。對于部分病毒學應答（HBV DNA 300 ~ ＜ 1 0000 拷 貝/m l） 的 患者，進行密切監(jiān)測，至少每3個月隨訪 1次。如果患者 3 6周前達到理想應答, 可依照理想應答方案隨訪；如果患者 H BV DNA持續(xù)下降，但 3 6周時病毒載量仍高于理想應答水平，則每3個月進行 1次隨訪監(jiān)測；如果患者應答不充分（H BV DNA> 10 000拷貝/m l），或病毒載量持續(xù)升高或持續(xù)平穩(wěn)，應考慮換藥或加藥，并進行更密切的隨訪監(jiān)測。最初達到完全應答后又轉(zhuǎn)為應答不充分者，在任何時候均可應用加藥的策略，加藥后隨訪監(jiān)測為每31個月次。

二 耐藥監(jiān)測

HBV的基本特征是病毒基因易變。HBV復制過程中缺乏自我校正機制，一個單克隆的病毒株可因復制變異。約有5% 耐藥株可在用藥前即存在。在抗病毒治療過程中，藥物敏感的病毒株被抑制，而耐藥株存在且獲得復制。長期應用核苷類似物抗病毒治療，病毒在外界壓力下，為了生存，發(fā)生變異耐藥，在理論上講，是必然的，可在用藥幾個月或幾年出現(xiàn)。HBV耐藥影響慢性乙肝治療目標實現(xiàn)、耐藥使已經(jīng)獲得的療效喪失、耐藥導致疾病進展、耐藥限制了后續(xù)治療藥物選擇、耐藥降低了后續(xù)治療藥物的療效，所以一定要定期進行耐藥監(jiān)測。

我國慢性乙肝抗病毒治療的耐藥問題較為嚴重。如在核苷（酸）類似物治療中，存在多種不規(guī)范的治療情況，包括單藥隨意序貫、短期內(nèi)頻繁換藥或加藥，以及耐藥后不合理加藥或換藥等。在發(fā)達國家，在核苷（酸）類似物初治患者中，高效、低耐藥核苷（酸）類似物使用比例達 8 0 % ~ 9 0%，而我國81%的患者仍用低效、高耐藥核苷（酸）類似物初始治療，其中30 % 使用拉米夫定， 3 5%使用阿德福韋酯。這除與我國患者的經(jīng)濟條件有關外，還與醫(yī)務人員對耐藥重要性的認識不足有關。

耐藥的預防和管理是提高療效、縮短療程、改善預后和減少醫(yī)療成本的重要措施。HBV DNA 載量是應用核苷（酸）類似物抗病毒治療過程中耐藥監(jiān)測的最重要指標。開始用核苷（酸）類似物治療前，應對患者定量檢測 H BV DNA，治療期間至少應每 3個 月檢測 1次，獲得完全病毒學應答后，可每3~6個月檢測 1次 。 臨床耐藥可出現(xiàn)血清HBV DNA水平出現(xiàn)突破和反跳，而后 A LT水平突破和反彈。早期病毒學應答情況是預測耐藥發(fā)生率的重要指標。因此各國指南均建議根據(jù)核苷（酸）類似物治療的早期病毒學應答情況來調(diào)整治療方案，以提高療效，降低耐藥發(fā)生率。此外，HBV DNA檢測對于發(fā)現(xiàn)治療失敗至關重要，依從性好的患者發(fā)生病毒學突破與病毒耐藥相關，一旦耐藥，應啟動合適的挽救療法。

三 觀察藥物不良反應

總的來講，核苷（ 酸）類藥物不良反應少，耐受性良好，治療中斷率較低。常見的不良反應主要包括乏力、惡心、頭痛、皮疹、腹痛或腹瀉等，這些癥狀均較輕微，發(fā)生的頻率較低，且不需要停藥、減量等處理。

但每個人機體情況不同，有患者服用核苷（酸）類藥物后可發(fā)生肌酐清除率異常，肌酸激酶、淀粉酶及脂肪酶水平升高等。在慢性乙肝患者的長期治療中，應特別關注腎臟、心臟及骨骼等重要器官的健康狀況：慢性HBV感染與骨密度下降密切相關，骨質(zhì)疏松是乙肝肝硬化患者的常見癥狀；在 2型糖尿病患者中，慢性 H BV感染可增加患者腎臟終末期疾病的風險；具有腎毒性的藥物可能進一步增大慢性乙肝患者腎損傷的風險。因此，慢性乙肝患者能否實現(xiàn)長期治療，取決于其整體健康狀況，有的患者可能因不耐受而中斷治療，甚至出現(xiàn)更加嚴重的健康損傷。核苷（酸）類藥物的潛在副作用是可能導致線粒體功能異常。核苷（酸）類藥物所致的線粒體毒性相關臨床表現(xiàn)包括如神經(jīng)病變、肌病、肝細胞脂肪變性、腎毒性、高乳酸血癥或乳酸酸中毒、急性胰腺炎、血液系統(tǒng)疾病及心肌病等。所有核苷（酸）類藥物說明書中均有關于線粒體毒性的黑框警告。

四 依從性問題

依從性是指遵從建議或指令的行為。在醫(yī)學上，它反映了患者對醫(yī)療工作者的依從程度，簡單的說，就是患者執(zhí)行醫(yī)囑的程度。

我國慢性乙肝患者對抗病毒治療的依從性差，據(jù)調(diào)查，患者自行停藥、換藥者為 4 7 % ~ 4 9%，其中治療 1年內(nèi)自行停藥、換藥者占 1 9 % ~ 2 4%?；颊咭缽男圆钍怯绊懳覈砸腋委熜У淖钪匾囊蛩?，依從性差可能導致以下后果：（ 1）疾病復發(fā)、惡化甚至死亡；（ 2）治療失敗，出現(xiàn)耐藥，增大后續(xù)治療難度，增加治療費用，患者的依從性對耐藥的發(fā)生尤為重要， 4 0%左右的耐藥患者與其依從性差有關；（ 3）出現(xiàn)不良反應或嚴重中毒，部分患者不在醫(yī)生指導下服藥，隨意增加劑量或者聯(lián)用其他藥物，導致藥物毒副作用發(fā)生。

患者依從性差的原因主要有：（ 1）絕大部分患者為自費用藥，受個人經(jīng)濟開支能力影響較大；（ 2）患者可自由選擇醫(yī)師，受多種意見左右；（3）眾多醫(yī)院人滿為患，掛號看病困難，又不愿隨便更換醫(yī)師；（）部分4患者已習慣于自己安排治療。據(jù)統(tǒng)計，慢性乙肝患者用藥不規(guī)范或中斷的原因，第一位是因未能及時就診開藥而致藥物中斷，其次是有時忘記服藥，第三是因擔心不良反應，或因經(jīng)濟條件不佳，或因自我感覺良好，或其他醫(yī)師讓其停藥等。