武變榮 陳立軍 張秀峰

(天津市濱海新區(qū)大港醫(yī)院腫瘤科，天津 300270)

表柔比星由于抗瘤譜廣，抗瘤活性強，在淋巴瘤、乳腺癌、胃癌等實體瘤以及白血病中廣泛應用，尤其在乳腺癌中有基石地位，但由于其劑量累積性心臟毒性，限制了臨床應用。大量實驗證實第1次應用表柔比星就會對心臟造成不可逆的損傷，且損傷長時間存在，嚴重影響長期生存患者的生活質量，甚至危及生命。1970年Creighton合成的右丙亞胺是目前唯一被FDA批準的用于減輕蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物。選取我院2013年以來應用表柔比星化療的60例患者，觀察右丙亞胺對表柔比星的心臟毒性的防治作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇我院腫瘤科2013年1月－2014年12月收治的60例經病理學確診的腫瘤患者，女48例，男12例，年齡29～72歲，中位年齡57歲，其中乳腺癌41例，淋巴瘤19例，并符合以下標準:①所有患者均有病理學診斷，②ECOG評分＜2分，③預計生存期1年以上，④所有患者化療方案中均含有表柔比星，且劑量＞300 mg/m2，⑤所有患者治療前均無心、肝、肺、腎等嚴重疾患，化療前心電圖、血常規(guī)、肝腎功能檢查結果無異常，⑥所有患者均簽署化療同意書。

1.2 方法

1.2.1 分組方法 所有患者先單獨化療4周期，將所有患者按隨機化方法分入治療組與對照組。

1.2.2 治療方法 乳腺癌:TE方案(DOC 75 mg/m2;EPI 100 mg/m2);淋巴瘤:CHOP方案(CTX 750 mg/m2，EPI 100 mg/m2，VCR 1.4 mg/m2，PDN 100 mg);分組前按病種根據(jù)以上方案化療4個周期;分組后，治療組以右丙亞胺聯(lián)合原方案化療2周期，右丙亞胺按與表柔比星10∶1的劑量于表柔比星前30 min內快速靜脈滴入;對照組繼續(xù)按原方案化療2周期。

1.3 觀察指標 治療前后兩組患者均接受B型腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)、心電圖檢查。B型腦鈉肽(BNP)、肌鈣蛋白I(cTnI)檢測:分組治療前、2個周期治療結束后、隨診3月、半年時分別收集血清樣本進行檢測。心電圖:治療期間每周及治療后各隨診時間點檢查心電圖。

1.4 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均使用SPSS17.0統(tǒng)計學方法處理，計量資料采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 治療前兩組cTnI、BNP比較無明顯差異，但治療后及隨診期間對照組cTnI、BNP均較治療組高，且差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)，詳見表1。

表1 2組不同階段cTnI(ng/ml)、BNP(ng/ml)比較

2.2 完成4周期化療后，心電圖異常發(fā)生率為(15/60)25%，隨機分入治療組及對照組，兩組心電圖異常率分別為21.9% ＆28.6%，差異無統(tǒng)計學意義。分組治療2周期后治療組較對照組心電圖異常發(fā)生率為低(31.3% ＆ 60.7%)(χ2=5.238，P=0.022)，隨診3月、半年差異持續(xù)存在，且差異均有統(tǒng)計學意義。心電圖異常率具體見表2。

表2 2組不同階段心電圖異常比較

3 討論

蒽環(huán)類抗腫瘤藥抗瘤譜廣，療效確切，應用廣泛，但在臨床應用中有明顯的劑量-效應線性關系，文獻報道個別患者單劑量50 mg/m2EPI就有可能引起心力衰竭，而聯(lián)合化療方案中EPT劑量經常達到75～120 mg/m2，劑量累積性心臟毒性限制了其臨床應用［1］，嚴重影響長期生存患者的生活質量，并可能危及生命，合理應用心臟保護劑不僅可以使化療順利安全進行，并能改善患者的生活質量。

心肌肌鈣蛋白I(cTnI)是一種調節(jié)心肌收縮的蛋白質，為心肌細胞損傷特有標志物，對心肌損傷診斷特異性可達100%，敏感性大于90%，可精確反映蒽環(huán)類藥物導致的心臟毒性，蒽環(huán)類藥物治療期間cTnI水平與其累積劑量呈顯著相關性［2］。B型尿鈉肽又稱腦尿鈉肽(BNP)，是由心肌細胞合成的具有生物學活性的天然激素，主要在心室表達，當左心室功能不全時，由于心肌擴張而快速合成釋放入血，有助于調節(jié)心臟功能。BNP可用于篩選無癥狀心力衰竭患者，隨著心衰程度加重，BNP升高，BNP水平越高，其預后越差。已有研究證實，應用EPI化療后心力衰竭發(fā)生前，BNP水平就有明顯的升高［3］，因此，我們可以監(jiān)測以EPI為化療方案的患者中BNP水平，了解心臟受損情況。

蒽環(huán)類藥物EPI的心臟毒性機制之一為:自由基和超氧化物的形成，而Fe3+與Fe3+-蒽環(huán)類復合物的形成在其中起到關鍵作用，因此Fe3+為引起心肌細胞損傷的主要原因，右丙亞胺為一種強有力的細胞內粘合劑，極易穿透細胞膜，在細胞內轉變?yōu)殚_環(huán)的螯合劑，螯合游離鐵，從蒽環(huán)類復合物中奪取鐵離子，增加鐵離子的排出，從而保護EPI導致的心臟毒性［4］。另一機制為通過抑制拓撲異構酶Ⅱ減輕心臟毒性［5］。另有研究發(fā)現(xiàn)，右丙亞胺在無鐵和酶的情況下，本身可清除自由基，并有抗氧化作用;對蒽環(huán)類藥物外滲造成的細胞損傷起到治療作用，提示右丙亞胺不僅對EPI心臟毒性有預防作用，對已經形成的組織損傷亦有治療作用。

該研究隨訪期間，治療結束后半年，治療組cT-nI、BNP均較對照組低，治療組cTnI隨訪半年時降至分組時，而BNP則較治療前略下降;隨訪過程中心電圖異常發(fā)生率兩組均有升高，但對照組較治療組升高更為明顯，且差異有統(tǒng)計學意義，隨訪治療半年時心電圖異常率治療組降至分組前，但對照組仍保持較高水平;進一步說明右丙亞胺不僅可預防EPI對心肌細胞的損傷，并且對EPI已經造成的心肌損傷有一定的修復作用。臨床應積極推廣右丙亞胺預蒽環(huán)類藥物所致的心臟毒性。

［1］ Ramirez-Ramirez MA，Sobrino-Cossio S，de la Mora-Levy JG，et al.Loss of expression of DNA mismatch repair proteins in aberrant crypt foci indetifued in vivo by magnifying colonoscopy in subjects with hereditary nonpilyposic and sporadic colon rectal cancer［J］.JGastrointest Cancer，2012，12(2):209 －214.

［2］ 李丹，張穎超，張志軍，等.右丙亞胺對女性乳腺癌患者術后化療的心臟保護作用［J］.中國腫瘤，2009，18(5):424 －427.

［3］ Yeh ET，Tong AT，Lenihan DJ，et al.Catdiovascular complications of cancer therapy:diagnosis，pathogenesis，and managment［J］.Circulation，2004，109:3122 －3131.

［4］ 李峻，肖祥勝.右丙亞胺對接受含蒽環(huán)類藥物女性乳腺癌患者的心臟保護作用前瞻性研究［J］.湖南中醫(yī)藥大學學報，2012，32(2):48－55.

［5］ Albini A，Pennesi G，Donatelli F，et al.Cardiotoxicity of anticancer drugs:the need for eardio-oncology and cardiooncological prevention［J］.J Natl Cancer Inst，2010，102(1):14 －25.