戴丹丹，劉孟娟，王增，孫嬌

(浙江省腫瘤醫(yī)院藥劑科，杭州 310022)

腫瘤已經(jīng)成為嚴(yán)重危害人類健康的疾病之一。近年來，隨著腫瘤生物學(xué)及相關(guān)學(xué)科的發(fā)展，人們尋找低毒、高效的抗腫瘤方法和藥物。分子靶向治療正是針對(duì)腫瘤細(xì)胞內(nèi)異常信號(hào)系統(tǒng)靶點(diǎn)的特異性作用，具有治療特異性強(qiáng)、基本不損傷正常組織的優(yōu)點(diǎn)，是腫瘤治療的新熱點(diǎn)。目前全球上市的抗腫瘤分子靶向藥已達(dá)30余種，100余種正在進(jìn)行臨床研究[1]。然而，該類藥物在臨床實(shí)踐中超說明書適應(yīng)證用藥的情況時(shí)有發(fā)生，如何界定其超說明書適應(yīng)證使用的合理性，尚無明確的標(biāo)準(zhǔn)[2-3]。除說明書外，臨床借鑒最多的是抗腫瘤治療相關(guān)指南，指南中抗腫瘤靶向藥物的適應(yīng)證更廣，也作為將來說明書新增適應(yīng)證的參考依據(jù)。因而，為了了解抗腫瘤分子靶向藥物在我院的臨床應(yīng)用情況，筆者對(duì)我院近3年用藥情況進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集2010—2012年醫(yī)院所有使用抗腫瘤藥物的患者的用藥情況。

1.2 方法 抽取患者醫(yī)囑，分別根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的最新版藥品說明書，以及當(dāng)年最新版臨床用藥指南美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Camprehensive Cancer network，NCCN)和國內(nèi)外有關(guān)文獻(xiàn)，從適應(yīng)證、用法用量、溶媒、禁忌證等方面判斷其與說明書、臨床用藥指南的相符情況。若藥品使用的適應(yīng)證、人群、給藥途徑或劑量不在國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)的說明書范圍內(nèi)，判其為超說明書用藥，若藥品使用在說明書、國內(nèi)外指南及文獻(xiàn)之外的，則認(rèn)其為超指南用藥。利用Excel統(tǒng)計(jì)抗腫瘤藥的銷售金額、品種、劑型、規(guī)格、消耗數(shù)量、用藥頻度(DDDs)、日均費(fèi)用(daily drug costs，DDC)。以各品種的 DDDs、DDC來評(píng)判臨床用藥的合理性。DDDs和DDC采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的限定日劑量(defined daily dose，DDD)值分析法，計(jì)算公式如下。

DDDs=總用藥量/DDD;DDC=銷售金額/DDDs。

DDD值是指為達(dá)到主要治療目的用于成人的平均日劑量，根據(jù)《新編藥物學(xué)》第17版中抗腫瘤靶向藥的DDD值，文獻(xiàn)未收載以藥品的說明書為準(zhǔn)，結(jié)合我院臨床應(yīng)用的常規(guī)劑量，確定每種藥品的主要適應(yīng)證的DDD值。DDDs以此為指標(biāo)表示藥品的使用頻率。DDDs值越大，說明藥品的使用頻率越高。同一藥物的不同劑量因DDD值不同，需分別計(jì)算DDD，所得的DDDs相加，即為該藥的總DDDs。

2 結(jié)果

2.1 超說明書、超指南用藥 共抽取使用分子靶向藥物的病例數(shù)1 783例，用法用量、溶媒、禁忌證等方面未發(fā)現(xiàn)存在超說明書、超指南用藥情況，而存在超適應(yīng)證情況(表1)。3年來，結(jié)果顯示“超說明書適應(yīng)證用藥”的分別為 16.22%，13.89%，12.13%，“超指南適應(yīng)證用藥”3 年分別為3.70%，3.59%，2.92%;超說明書和超指南適應(yīng)證用藥所占比例都逐年減少。

2.2 藥品品種 2010—2012年我院使用的抗腫瘤藥物的品種增長呈上升趨勢(shì)，分別為88，92，95個(gè)，包括化學(xué)治療(化療)藥、靶向藥和輔助化療藥。其中抗腫瘤靶向藥品種不變，每年均有8個(gè)，包括口服制劑4個(gè)，注射制劑 4 個(gè)，分別占 9.09%(8/88)，8.70%(8/92)，8.42%(8/95)。

2.3 銷售金額 抗腫瘤分子靶向藥銷售金額占抗腫瘤藥總銷售金額構(gòu)成比呈逐年下降趨勢(shì)，見表2。其中以曲妥珠單抗銷售金額最高，舒尼替尼占末位，見表3。

2.4 DDDs排序 2010—2012年我院抗腫瘤分子靶向藥中用藥頻率排前4位的是曲妥珠單抗、尼妥珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼。利妥昔單抗日均費(fèi)用最高，見表4。其中，曲妥珠單抗的銷售金額，DDDs排列較前，說明曲妥珠單抗用藥頻度增高，用藥強(qiáng)度增大。

3 討論

乳腺癌屬于臨床常見腫瘤，占女性惡性腫瘤死亡率第2位，在我國占全身各種惡性腫瘤7%～10%[4]，并呈逐年上升及年輕化趨勢(shì)，曲妥珠單抗雖然價(jià)格高，但能明顯改善人類表皮生長因子受體2(human epidermalgrowth factor receptor-2，Her-2)陽性乳腺癌患者的預(yù)后[5]，并且是胃癌治療中唯一通過Ⅲ期臨床研究的分子靶向藥物，可取得明顯的生存獲益，并且不良反應(yīng)輕微[6]，所以患者對(duì)該藥的選擇傾向性較高。

妥昔單抗和西妥昔單抗DDC三年穩(wěn)居前三，但DDDs排序卻靠后，說明其高藥價(jià)可能導(dǎo)致低利用率。索拉非尼和舒尼替尼的序號(hào)比(用藥金額排序和DDDs排序的比值)等于1，表明其用藥金額與用藥例數(shù)及用藥量同步性良好，具有較好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益[7]。厄洛替尼和吉非替尼片銷售金額較穩(wěn)定且排序較低，DDDs排序靠前，DDC較低，這是由于肺癌的發(fā)病率和病死率均在不斷迅速上升，已占據(jù)全部惡性腫瘤患病率的首位[8]，且價(jià)格低，患者相對(duì)有一定經(jīng)濟(jì)承受能力，所以使用率也相對(duì)較高，與羅璨等[9]報(bào)道相似(吉非替尼的金額及DDDs，排序均居首位，4年持續(xù)保持高增長，金額居前的利妥昔單抗DDDs，排序未進(jìn)入前列)。

表1 2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥超適應(yīng)證用藥情況

表2 2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥的銷售金額所占抗腫瘤藥物銷售金額的比例

表3 2010—2012年抗腫瘤分子靶向藥的銷售金額和排序

藥品說明書是經(jīng)國家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)、藥品生產(chǎn)企業(yè)提供、用以指導(dǎo)安全合理使用藥品的技術(shù)性資料和法定文件，包含藥品有效性和安全性等重要科學(xué)數(shù)據(jù)和信息[10]。對(duì)于抗腫瘤藥物來說，超說明書用藥的現(xiàn)象存在一定的合理性和必要性[11]。但目前國內(nèi)藥品說明書具有法律效應(yīng)，超藥品說明書用藥不受法律保護(hù)，如果造成不良后果，醫(yī)生、藥師以及醫(yī)療機(jī)構(gòu)都要面臨法律方面的巨大壓力和責(zé)任，筆者調(diào)研我院3年抗腫瘤分子靶向藥的臨床應(yīng)用情況，其中超說明書排名前5位基本是西妥昔單抗、尼妥珠單抗、厄洛替尼、吉非替尼、舒尼替尼;超指南適應(yīng)證主要是吉非替尼和厄洛替尼。陳倩超等[12]報(bào)道利妥昔單抗、曲妥珠單抗及尼妥珠單抗與藥品說明書界定的適應(yīng)證范圍的相符率分別是 80.54%，50.00%和 55.56%;依照國內(nèi)外指南推薦用法及文獻(xiàn)資料提供的參考適應(yīng)證的相符率則分別是 99.33%，89.29%和 55.56%，基本在同一水平。曲妥珠單抗除了其傳統(tǒng)的抗乳腺癌的適應(yīng)證外，目前也可用于胃癌Her-2陽性患者，這也是其有一定比例超說明書的原因。而西妥昔單抗超說明書比例之所以最高，是由于其除了常規(guī)用于腸癌的治療外，也用于頭頸部腫瘤和肺癌等的治療[13]。而吉非替尼和厄洛替尼超指南適應(yīng)證主要是臨床將其運(yùn)用于肝癌和食管癌的治療。然而，以上靶向藥物不符合說明書或指南用法的比例都逐年降低，這和我院臨床藥師的介入，從2011年起，對(duì)住院患者用藥監(jiān)控，到2012年全院用藥管理有關(guān)。臨床藥師主要從以下方面進(jìn)行監(jiān)控:①加強(qiáng)宣傳和關(guān)注超說明書用藥的風(fēng)險(xiǎn)性;②做好對(duì)藥師的藥品使用知識(shí)培訓(xùn)，藥師對(duì)超說明書用藥情況進(jìn)行認(rèn)真調(diào)研，分析其合理性及必要性，核準(zhǔn)后同時(shí)請(qǐng)醫(yī)生注明原因并再次簽名;③對(duì)不合理、不必要使用超說明書用藥的醫(yī)生進(jìn)行提醒并處罰。分析超適應(yīng)證用藥情況的長期存在的原因，可能為:①由于目前醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展日新月異，而藥品說明書中的適應(yīng)證規(guī)定嚴(yán)格，且其內(nèi)容更新周期長，因此臨床常會(huì)選擇有文獻(xiàn)報(bào)道且有循證學(xué)證據(jù)，或者已入選臨床用藥指南的適應(yīng)證，進(jìn)行治療;②腫瘤患者在經(jīng)過經(jīng)典的、標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療后，病情仍進(jìn)展，但患者強(qiáng)烈的求生欲望和家屬的強(qiáng)烈要求，愿意嘗試新的、未經(jīng)證實(shí)有效的治療方法，有利于醫(yī)學(xué)的發(fā)展和提高;③藥物開展新的臨床研究。

表4 2010年—2012年抗腫瘤分子靶向藥DDDs和DDC

此外，目前腫瘤治療進(jìn)入了基于分子標(biāo)志物的“個(gè)體化”醫(yī)學(xué)時(shí)代，由原先的“撒網(wǎng)式”治療，轉(zhuǎn)變?yōu)椤皞€(gè)體化”治療，減少無效用藥的情況。本次調(diào)研結(jié)果顯示，我院抗腫瘤藥銷售金額和品種數(shù)逐年增多。3年來，我院不斷改進(jìn)臨床分子靶點(diǎn)的檢測(cè)，識(shí)別靶向治療的優(yōu)勢(shì)人群，實(shí)現(xiàn)患者的個(gè)體化治療，故小分子酪氨酸酶抑制劑類靶向藥物的DDDs排名有所下降(表皮生長因子受體野生型的患者一般不考慮該類藥物的治療)，而單抗類DDDs排名如曲妥珠單抗有所上升。這也說明我院一直在為腫瘤患者提供最合適的治療而努力。

靶向治療藥物的研發(fā)與應(yīng)用，對(duì)原有的腫瘤治療學(xué)觀念與模式將產(chǎn)生巨大的影響。雖然目前臨床應(yīng)用的抗腫瘤新藥不斷更新出現(xiàn)，但療效好、毒副作用小、不產(chǎn)生交叉耐藥性的抗腫瘤藥特別是抗腫瘤分子靶向藥仍然不多，且治療費(fèi)用較高。因此，在滿足臨床需求的基礎(chǔ)上，尋求高效、經(jīng)濟(jì)的個(gè)體化治療方案仍是今后努力的方向。

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