彭朋，元唯安，胡薏慧，湯潔，朱蕾蕾，蔣健

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，上海 201203)

·藥事管理·

臨床研究協(xié)調(diào)員的管理模式及其利弊*

彭朋，元唯安，胡薏慧，湯潔，朱蕾蕾，蔣健

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院國(guó)家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，上海 201203)

臨床研究協(xié)調(diào)員是藥物臨床試驗(yàn)中的重要組成部分，在試驗(yàn)的管理和協(xié)調(diào)中具有舉足輕重的作用。該文擬通過(guò)介紹臨床研究協(xié)調(diào)員的職責(zé)，并探討現(xiàn)有的管理模式及其利弊，從而闡明臨床研究協(xié)調(diào)員在臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系中的作用，為提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量提供借鑒。

臨床研究協(xié)調(diào)員；臨床試驗(yàn)；質(zhì)量保證

臨床研究協(xié)調(diào)員(clinical research coordinator，CRC)是臨床研究中協(xié)助研究者進(jìn)行非醫(yī)學(xué)判斷類事物的人員[1]。CRC起源于美國(guó)，其目的是協(xié)助研究者和監(jiān)查員保質(zhì)保量地完成臨床研究[2]，在美國(guó)、日本、歐洲都已經(jīng)發(fā)展相當(dāng)成熟，甚至有時(shí)CRC已經(jīng)成為臨床研究的主體，即臨床試驗(yàn)有專門(mén)的CRC團(tuán)隊(duì)，而臨床醫(yī)生(研究者)僅在需要進(jìn)行醫(yī)學(xué)判斷時(shí)出現(xiàn)。隨著我國(guó)《藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范》(good clinical practice，GCP)的頒布和實(shí)施，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(China Food and Drug Administration，CFDA)對(duì)新藥臨床試驗(yàn)要求越來(lái)越嚴(yán)格，我國(guó)也已經(jīng)有越來(lái)越多的藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)要求CRC參與臨床研究。筆者將重點(diǎn)闡述CRC在臨床試驗(yàn)各階段的主要職責(zé)，并介紹我國(guó)現(xiàn)行的幾種CRC的管理模式并探討其利弊。

1 CRC的職責(zé)

1.1 試驗(yàn)啟動(dòng)階段 首先，CRC會(huì)協(xié)助研究者和申辦方/合同研究組織(contract research organization，CRO)共同準(zhǔn)備倫理審查會(huì)所需資料。倫理通過(guò)并簽署試驗(yàn)協(xié)議后，準(zhǔn)備院內(nèi)啟動(dòng)會(huì)資料(如研究者聲明、研究者履歷、職責(zé)分工表等)，交接化驗(yàn)單、研究資料、應(yīng)急信件，核對(duì)機(jī)構(gòu)辦公室所建立的電子化驗(yàn)單模板的準(zhǔn)確性，向各輔助科室發(fā)放試驗(yàn)啟動(dòng)通知，甚至在啟動(dòng)會(huì)上對(duì)研究者進(jìn)行院內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(standard operating procedure，SOP)、GCP基本原則和試驗(yàn)注意事項(xiàng)的培訓(xùn)。啟動(dòng)會(huì)后，CRC會(huì)記錄并整理啟動(dòng)會(huì)上提出的問(wèn)題并協(xié)調(diào)醫(yī)院各部門(mén)或申辦方予以解決。

1.2 試驗(yàn)過(guò)程階段 受試者入組前，CRC與受試者洽談知情同意書(shū)，充分告知試驗(yàn)的目的、過(guò)程、應(yīng)做的檢查、受益與風(fēng)險(xiǎn)、個(gè)人信息保密情況等。在每次隨訪前提醒患者，并確認(rèn)訪視時(shí)間，做好與受試者及其家屬的溝通、咨詢等工作。及時(shí)填寫(xiě)篩入選表、編碼目錄，提醒受試者在鑒認(rèn)代碼表上簽字，在機(jī)構(gòu)要求的時(shí)間節(jié)點(diǎn)配合研究者填寫(xiě)自查記錄。檢查研究者填寫(xiě)的原始病歷是否真實(shí)、準(zhǔn)確、完整、及時(shí)、合法，不良事件(adverse event，AE)的處理和記錄情況，幫助錄入病例報(bào)告表(case report form，CRF)，并保存和管理試驗(yàn)所需的文件。提醒監(jiān)查員按照臨床試驗(yàn)協(xié)議規(guī)定的監(jiān)查頻率執(zhí)行監(jiān)查，并協(xié)助研究者準(zhǔn)備資料，配合監(jiān)查。必要時(shí)，配合申辦方的稽查或藥品監(jiān)督管理部門(mén)的視察。如果試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生嚴(yán)重不良事件(serious adverse event，SAE)，CRC將協(xié)助研究者按規(guī)定時(shí)間上報(bào)CFDA、倫理委員會(huì)、組長(zhǎng)單位、機(jī)構(gòu)辦公室、申辦方等。

1.3 試驗(yàn)結(jié)束階段 試驗(yàn)結(jié)束后，CRC協(xié)助研究者整理研究資料，交至臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室審核。清點(diǎn)剩余藥物和資料，返還申辦方或CRO。按照實(shí)際發(fā)生的各項(xiàng)檢查數(shù)量，與機(jī)構(gòu)秘書(shū)一起結(jié)算試驗(yàn)尾款。當(dāng)統(tǒng)計(jì)單位提出數(shù)據(jù)疑問(wèn)時(shí)，準(zhǔn)備研究病歷，協(xié)助研究者答疑?？偨Y(jié)蓋章前，CRC會(huì)與研究者及監(jiān)查員共同核對(duì)總結(jié)報(bào)告、小結(jié)、統(tǒng)計(jì)報(bào)告、CRF、原始病歷等數(shù)據(jù)的一致性，并填寫(xiě)相關(guān)表格。

2 CRC的分類

2.1 機(jī)構(gòu)內(nèi)部的研究護(hù)士或研究生 目前，不少臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建立了臨床研究護(hù)士制度，使研究護(hù)士作為CRC參與臨床試驗(yàn)。這種CRC模式最大的優(yōu)點(diǎn)就是研究護(hù)士熟悉醫(yī)院的人員、環(huán)境和規(guī)章制度，與醫(yī)院相關(guān)部門(mén)溝通比較方便。其缺點(diǎn)是護(hù)士日常工作比較繁忙，可能沒(méi)有足夠的時(shí)間和精力兼顧常規(guī)護(hù)理和臨床試驗(yàn)，且護(hù)士本身的思維方式可能更接近日常的臨床護(hù)理工作，不一定能深刻理解GCP和方案對(duì)臨床試驗(yàn)的要求。例如有些靜脈滴注的藥物，試驗(yàn)方案要求用5%葡萄糖注射液溶解試驗(yàn)藥物，如果研究護(hù)士因不熟悉方案而根據(jù)經(jīng)驗(yàn)誤用常規(guī)的0.9%氯化鈉注射液，會(huì)無(wú)形中增加試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和不可控因素，并影響結(jié)果的準(zhǔn)確性和可靠性[3]。另外，由于研究護(hù)士參加臨床試驗(yàn)一般都沒(méi)有額外收入，如果沒(méi)有適當(dāng)?shù)募?lì)機(jī)制，研究護(hù)士會(huì)覺(jué)得臨床研究并非其本職工作，屬于責(zé)任范圍之外的任務(wù)，可能影響其積極性。所以，如果由研究護(hù)士擔(dān)任CRC，不但要確保其經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的GCP和方案培訓(xùn)，還要使其意識(shí)到臨床試驗(yàn)工作雖然可能沒(méi)有使其獲得直接經(jīng)濟(jì)利益，但對(duì)于提高其科研能力有幫助，也對(duì)其從事護(hù)理或其他相關(guān)工作起到開(kāi)拓思路的作用。

對(duì)于研究生而言，他們一般已經(jīng)經(jīng)過(guò)一定的科研素質(zhì)和科研技能培訓(xùn)，比研究護(hù)士更容易掌握GCP和方案的要領(lǐng)，但研究生除了面臨科研、畢業(yè)論文、答辯的壓力外，同時(shí)流動(dòng)性較大，可能存在剛培養(yǎng)好一名熟悉GCP和方案、適合擔(dān)任CRC的研究生，就涉及畢業(yè)、找工作等問(wèn)題，新來(lái)的研究生則必須重新培訓(xùn)。

2.2 由申辦者或CRO提供 申辦者或CRO提供的CRC無(wú)疑會(huì)對(duì)臨床研究的質(zhì)量更加重視，因?yàn)榕R床試驗(yàn)的質(zhì)量直接關(guān)系到藥物能否上市，和申辦者自身利益密切相關(guān)。同時(shí)，也正是因?yàn)槔嫦嚓P(guān)，申辦者或CRO提供的CRC有可能會(huì)直接代表申辦者的利益，希望能又好又快地完成試驗(yàn)，但對(duì)試驗(yàn)質(zhì)量的重視程度不夠，甚至誘導(dǎo)研究者做違反GCP原則的事。對(duì)有些較大的制藥企業(yè)，有獨(dú)立的臨床部門(mén)可直接委派監(jiān)查員，這就導(dǎo)致CRC、監(jiān)查員，甚至稽查員都來(lái)自同一個(gè)單位，或者因?yàn)橛辛薈RC而弱化監(jiān)查員的功能，這些都對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證非常不利。由于研究者常規(guī)的醫(yī)療、科研、教學(xué)任務(wù)非常繁重[4]，有的機(jī)構(gòu)要求申辦者必須委派CRC，這就可能導(dǎo)致申辦者為了滿足機(jī)構(gòu)的要求，為派CRC而派CRC，而實(shí)際上該CRC根本不具備從事此項(xiàng)工作的能力，甚至未經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)，只能做些最基礎(chǔ)的工作，如幫研究者拿化驗(yàn)單等，這樣完全無(wú)法起到提高試驗(yàn)質(zhì)量的作用，反而要研究者指導(dǎo)CRC該做什么，浪費(fèi)了時(shí)間和經(jīng)費(fèi)。

2.3 第三方派遣 目前，由第三方即臨床試驗(yàn)現(xiàn)場(chǎng)管理組織(site management organization，SMO)派遣CRC，是一種國(guó)際通用的CRC管理模式。SMO是為CRO、申辦方和臨床研究中心提供臨床試驗(yàn)相關(guān)服務(wù)的組織[5]，其具有與院內(nèi)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室類似的職能，如質(zhì)量保證、協(xié)調(diào)申辦者與研究者的關(guān)系、督促試驗(yàn)進(jìn)度、內(nèi)部人員培訓(xùn)等，兩者最大的區(qū)別在于SMO能夠派遣專職CRC參與臨床研究。一般而言，SMO都具有相對(duì)成熟的管理模式和比較系統(tǒng)的SOP，同時(shí)也因?yàn)镾MO是專門(mén)派遣CRC的組織，其委派的CRC一般都經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的GCP、方案和SOP培訓(xùn)[5]，其專業(yè)性更勝申辦者或CRO委派的CRC。更重要的是，SMO作為第三方，其行為不受到申辦方意志的影響，能客觀公正地開(kāi)展工作，也就成了臨床試驗(yàn)質(zhì)量保證體系中重要的一環(huán)。該模式目前所面臨的問(wèn)題是SMO進(jìn)入我國(guó)時(shí)間較短，公司規(guī)模一般也都比較小，還沒(méi)有被醫(yī)院領(lǐng)導(dǎo)和研究者所廣泛熟悉和接受，但這個(gè)問(wèn)題隨著時(shí)間的推移和更多CRC參與試驗(yàn)產(chǎn)生效果后，將逐漸減少。這種模式下CRC的管理方法也有待商榷，機(jī)構(gòu)統(tǒng)一管理和SMO直接領(lǐng)導(dǎo)都各有利弊，可能還需要各機(jī)構(gòu)根據(jù)自己的實(shí)際情況決定。此外，醫(yī)院與SMO的合作模式可以簽訂長(zhǎng)期合作協(xié)議，也可以根據(jù)項(xiàng)目要求單獨(dú)派遣CRC，這將取決于臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)項(xiàng)目的多少和機(jī)構(gòu)自身的管理模式。

3 討論

3.1 SMO派遣模式的優(yōu)越性 在CRC的3種模式中，第三方派遣是目前使用最少但也是最值得推廣的，SMO將越來(lái)越被各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和研究者所熟知，其優(yōu)點(diǎn)會(huì)在試驗(yàn)過(guò)程中逐步得到體現(xiàn)，缺點(diǎn)也能在隨著試驗(yàn)管理體系的完善而被克服。目前筆者所在機(jī)構(gòu)也已有部分項(xiàng)目采用這種CRC模式，其研究質(zhì)量也明顯高于其他項(xiàng)目，有的針對(duì)同一個(gè)試驗(yàn)藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)采用了SMO派遣的CRC，其研究質(zhì)量比起Ⅱ期有顯著提升。

3.2 行業(yè)協(xié)會(huì)委派的可行性 專門(mén)的行業(yè)協(xié)會(huì)或GCP聯(lián)盟能否派遣CRC到各會(huì)員單位，也是一個(gè)可以考慮的CRC派遣途徑。行業(yè)協(xié)會(huì)派遣的CRC，既經(jīng)過(guò)GCP培訓(xùn)，同時(shí)也能完全起到第三方的作用，又有一定的權(quán)威性。當(dāng)然行業(yè)協(xié)會(huì)作為民間組織，以什么形式聘用CRC，CRC如何管理等問(wèn)題還有待商榷。

3.3 CRC的定位及培訓(xùn) 由于CRC是臨床試驗(yàn)責(zé)任細(xì)分的產(chǎn)物，國(guó)家對(duì)其沒(méi)有明確定位，其職責(zé)也沒(méi)有法規(guī)界定，缺乏制度保障，更缺乏完善的人才梯隊(duì)建設(shè)，沒(méi)有相應(yīng)的進(jìn)階途徑，這就使得這個(gè)行業(yè)很難充分發(fā)展，但同時(shí)不管根據(jù)國(guó)際慣例還是我國(guó)的實(shí)際情況，CRC在臨床試驗(yàn)中都具有不可替代的作用，因此需要有相關(guān)法規(guī)明確CRC定位，制定行業(yè)準(zhǔn)入門(mén)檻，并規(guī)劃行業(yè)發(fā)展前景。目前國(guó)際上已經(jīng)有臨床研究專業(yè)協(xié)會(huì)(association of clinical research professionals，ACRP)及社會(huì)臨床研究組織(society for clinical research associates，SoCRA)提供專門(mén)CRC培訓(xùn)和資格認(rèn)證[6]，但在我國(guó)尚未見(jiàn)來(lái)自官方或行業(yè)協(xié)會(huì)性質(zhì)的CRC專業(yè)培訓(xùn)，這就要求相關(guān)機(jī)構(gòu)尤其是藥品監(jiān)督管理部門(mén)意識(shí)到CRC在臨床試驗(yàn)中的重要性，加強(qiáng)培訓(xùn)，才能從根本上提高CRC總體素質(zhì)。

3.4 CRC的編制和待遇問(wèn)題 作為研究者的重要助手，CRC的編制和待遇也是一個(gè)亟待解決的問(wèn)題。CRC在臨床試驗(yàn)中協(xié)助研究者，照理應(yīng)該屬于醫(yī)院的編制，但每個(gè)醫(yī)院尤其是大醫(yī)院都有嚴(yán)格的編制限制，而且臨床試驗(yàn)并不是醫(yī)院的主要業(yè)務(wù)，很少有醫(yī)院能夠做到專門(mén)為CRC崗位設(shè)立單獨(dú)編制。而申辦者、CRO或SMO派遣的CRC待遇多不盡如人意，甚至在很多情況下，CRC被當(dāng)作是監(jiān)查員的下級(jí)，甚至是整個(gè)臨床試驗(yàn)的最底端。這也是很多研究者認(rèn)識(shí)的誤區(qū)，而實(shí)際上此三者在臨床試驗(yàn)中的作用只是職責(zé)分工不同，并不存在從屬關(guān)系。這也正是導(dǎo)致CRC人員流動(dòng)性較大的原因之一。要解決這個(gè)問(wèn)題需要申辦方和研究機(jī)構(gòu)的共同努力，為CRC提供合理的待遇或獎(jiǎng)勵(lì)辦法，甚至醫(yī)院給予固定的編制，讓CRC工作看到希望，解除其后顧之憂，才能使CRC在臨床試驗(yàn)的質(zhì)量保證體系中發(fā)揮更加重要的作用。

[1] 李睿，高蕊，唐旭東，等.醫(yī)院臨床研究協(xié)調(diào)員的管理及運(yùn)行模式探討[J].中國(guó)新藥雜志，2012，21(21)：2480-2484.

[2] 李發(fā)慶，邵蓉.臨床研究協(xié)調(diào)員在中國(guó)的職業(yè)定位[J].上海醫(yī)藥，2010，31(11)：504-506.

[3] 楊春梅，黎艷艷，楊泉.藥物臨床試驗(yàn)中研究護(hù)士依從性的影響因素及對(duì)策[J].護(hù)理學(xué)報(bào)，2009，16(8A)：25-27.

[4] 楊春梅，黎艷艷，李華榮.藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)辦公室對(duì)臨床試驗(yàn)的二級(jí)質(zhì)量控制[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2014，33(2)：271-274.

[5] 王天勛，茅益民，宮巖華，等.在我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)建設(shè)中引入國(guó)際通行管理模式[J].中國(guó)新藥雜志，2012，21(7)：728-731.

[6] 曾曉暉，石磊，趙樹(shù)進(jìn)，等.探討醫(yī)院引入臨床研究協(xié)調(diào)員及第三方稽查員的作用[J].中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志，2014，30(1)：75-77.

2014-09-22

2014-12-20

*國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項(xiàng)創(chuàng)新藥物研究開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺(tái)建設(shè)(2012ZX09303009-001)

彭朋(1984-)，男，上海人，主管藥師，碩士，主要從事藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制研究。電話：021-20256052，E-mail：harryp_2007@hotmail.com。

蔣健(1956-)，男，江蘇蘇州人，教授，博士生導(dǎo)師，博士，研究方向：中醫(yī)消化病臨床、實(shí)驗(yàn)及評(píng)價(jià)研究。 電話：021-20256052，E-mail：jiangjiansg@126.com。

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1004-0781(2015)10-1399-03

10.3870/j.issn.1004-0781.2015.10.041