曾曉珊　許建華*　蔡思清　鄭正榮　趙清泉（. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科　福建　36000；. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科　福建　36000）

絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療對(duì)患者骨礦物密度影響的研究

曾曉珊1*許建華1**蔡思清2鄭正榮1趙清泉1
（1. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院腫瘤科福建362000；2. 福建醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院放射科福建362000）

目的：觀察絕經(jīng)前的早期乳腺癌患者在單用他莫昔芬以及聯(lián)合使用他莫昔芬和卵巢功能抑制治療過(guò)程中發(fā)生的骨礦物密度值下降情況，以期為臨床管理乳腺癌內(nèi)分泌治療期間的患者骨礦物密度提供參考。方法：從在我院接受乳腺癌改良根治術(shù)的乳腺癌患者中選取35例雌激素和（或）孕激素受體陰性的絕經(jīng)前乳腺癌患者（A組）、25例單用他莫昔芬治療的雌激素和（或）孕激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者（B組）、15例聯(lián)合使用他莫昔芬和卵巢功能抑制治療的雌激素和（或）孕激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者（C組），使用雙能X線骨礦物密度檢測(cè)儀檢測(cè)各組患者治療前后的骨礦物密度值，分析各組患者治療前后的骨礦物密度值變化情況并比較各組患者治療后的骨礦物密度值變化的差異。結(jié)果：B組和C組患者治療后的骨礦物密度值均較治療前明顯下降（P均＜0.05）；治療后，B組患者的骨礦物密度值下降較A組明顯（P均＜0.05），C組患者的骨礦物密度值下降又較B組明顯（P均＜0.05）。結(jié)論：絕經(jīng)前乳腺癌患者使用內(nèi)分泌治療會(huì)導(dǎo)致骨量丟失，而使用聯(lián)合卵巢功能抑制的內(nèi)分泌治療對(duì)患者骨礦物密度的影響更明顯。

乳腺癌絕經(jīng)前卵巢功能抑制他莫昔芬骨礦物密度

乳腺癌是女性中最常見(jiàn)的腫瘤類型之一，且其發(fā)病日趨年輕化，嚴(yán)重危害女性的健康。作為乳腺癌綜合治療的重要組成部分，內(nèi)分泌治療的治療策略也在發(fā)生深刻的變化。研究顯示，他莫昔芬和卵巢功能抑制（ovarian function suppression, OFS）均為絕經(jīng)前的雌激素和（或）孕激素受體（激素受體）陽(yáng)性的早期乳腺癌患者的有效內(nèi)分泌治療手段[1-2]。對(duì)有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的患者，如化療后其雌激素水平仍處于絕經(jīng)前水平，在他莫昔芬治療的基礎(chǔ)上加用OFS可以降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且OFS對(duì)35歲以下的患者的益處最為顯著。但是，內(nèi)分泌治療在延長(zhǎng)患者生存期的同時(shí)也會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)不同程度的骨礦物密度（bone mineral density, BMD）值下降。乳腺癌患者的骨健康問(wèn)題已越來(lái)越受關(guān)注。本研究觀察和分析絕經(jīng)前的早期乳腺癌患者在單用他莫昔芬以及聯(lián)合使用他莫昔芬和OFS治療過(guò)程中發(fā)生的BMD值下降情況，以期為臨床管理乳腺癌內(nèi)分泌治療期間的患者BMD提供參考。

1　資料與方法

1.1一般資料

選取2009年8月-2013年4月在我院經(jīng)病理學(xué)檢查確診并接受改良的乳腺癌根治術(shù)的75例絕經(jīng)前乳腺癌患者，其中激素受體陰性的有35例、激素受體陽(yáng)性的有40例。75例患者的年齡為25 ～46歲，疾病分期為Ⅰ~ⅢA期。對(duì)75例患者均先在術(shù)后給予8個(gè)療程的表柔比星-環(huán)磷酰胺-紫杉醇化療，且在化療后均通過(guò)女性激素水平檢測(cè)證實(shí)處于非絕經(jīng)狀態(tài)，然后于3周內(nèi)完成基線BMD值的檢測(cè)。

將入選的35例激素受體陰性的乳腺癌患者納入A組，對(duì)她們未予進(jìn)一步治療。在入選的40例激素受體陽(yáng)性的患者中，有15例存在脈管瘤栓、同側(cè)腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性數(shù)≥4枚或有家族遺傳性乳腺癌等高危因素，將她們納入C組并給予他莫昔芬聯(lián)合OFS（醋酸亮丙瑞林，每4周皮下注射1次3.75 mg）治療；余下25例無(wú)以上高危因素，將她們納入B組并僅給予他莫昔芬單藥治療。對(duì)所有患者的觀察期均為2年，定期隨訪，2年后再次檢測(cè)BMD值。

對(duì)所有患者均詢問(wèn)過(guò)病史和進(jìn)行體檢等，均排除了有影響骨代謝的疾病和正在使用的藥物會(huì)影響骨代謝。各組患者在年齡、初潮年齡、體重、身高、體質(zhì)指數(shù)以及股骨頸、總髖、腰椎的基線BMD值上的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性（表1）。

表1　各組患者的一般資料比較（±s）

表1　各組患者的一般資料比較（±s）

指標(biāo)組別數(shù)值F值P值年齡（歲）A組37.457±5.5170.8790.419 B組35.520±5.621 C組36.800±5.722初潮年齡（歲）A組13.486±1.1730.6450.528 B組13.360±1.254 C組13.800±1.146身高（cm）A組157.629±6.4860.5550.577 B組156.280±4.383 C組156.467±2.800體重（kg）A組 59.814±10.1992.2970.108 B組56.380±9.235 C組53.967±7.465體質(zhì)指數(shù)（kg/cm2）A組24.101±4.0271.5080.228 B組23.135±4.051 C組22.068±3.180基線BMD值股骨頸的A組0.751±0.1442.3240.105 B組0.746±0.130 C組0.828±0.103總髖的A組0.963±0.1732.2910.109 B組0.877±0.196 C組0.865±0.185腰椎的A組0.981±0.1152.3550.102 B組0.913±0.125 C組0.938±0.125

1.2儀器

本研究均由經(jīng)過(guò)臨床骨礦物密度測(cè)量學(xué)會(huì)培訓(xùn)的醫(yī)生采用美國(guó)Holgic公司生產(chǎn)的雙能X線骨礦物密度檢測(cè)儀（型號(hào)Discovery A）檢測(cè)患者的腰椎、股骨頸和總髖的BMD值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

1）采用單因素方差分析法比較不同組間患者的一般資料是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

2）采用配對(duì)t檢驗(yàn)比較各組患者治療前后的股骨頸、總髖和腰椎的BMD值變化有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；

3）采用非參數(shù)檢驗(yàn)中的Kruskal-Wallis法比較不同組間患者治療前后的BMD值差值是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中不同組間的兩兩比較方法為：先分別將不同組別的股骨頸、總髖和腰椎BMD值的差值按秩次進(jìn)行排序，然后采用單因素方差分析法中的兩兩比較方法LSD法對(duì)各組秩次進(jìn)行兩兩比較。

2　結(jié)果

2.1A組患者2年后的BMD值變化

A組患者2年后的總髖BMD值小于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但股骨頸和腰椎BMD值的變化無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2　A組患者2年后的BMD值變化比較（±s）

表2　A組患者2年后的BMD值變化比較（±s）

部位基線值2年后t值P值股骨頸0.751±0.1440.749±0.144-1.082　0.287總髖0.963±0.1730.814±0.184-6.159＜0.001腰椎0.981±0.1150.956±0.118-1.655　0.107

2.2B組患者治療前后的BMD值變化

B組患者治療后的股骨頸、總髖和腰椎BMD值均小于治療前，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05。表3）。

表3　B組患者治療前后的BMD值變化比較（±s）

表3　B組患者治療前后的BMD值變化比較（±s）

部位治療前治療后t值P值股骨頸0.746±0.1300.684±0.143-5.244＜0.001總髖0.877±0.1960.718±0.264-5.242＜0.001腰椎0.913±0.1250.787±0.112-5.394＜0.001

2.3C組患者治療前后的BMD值變化

在設(shè)計(jì)功率參數(shù)時(shí)，保證10lg(η0)>10lg(1/α)dB+10lg(γ)dB，則可保證機(jī)密信號(hào)在平方倍頻法下的抗盲檢測(cè)能力.后續(xù)將在仿真中分析其它幾種依賴功率參數(shù)的盲檢測(cè)方法對(duì)信號(hào)的盲檢測(cè)情況.

C組患者治療后的股骨頸、總髖和腰椎BMD值均小于治療前，且差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.05。表4）。

表4　C組患者治療前后的BMD值變化比較（±s）

表4　C組患者治療前后的BMD值變化比較（±s）

部位治療前治療后t值P值股骨頸0.828±0.1030.697±0.147-3.041　0.009總髖0.865±0.1850.678±0.152-4.961＜0.001腰椎0.938±0.1250.781±0.115-4.093　0.001

2.43組患者治療前后BMD值差值的比較

1）比較3組患者治療前后股骨頸BMD值的差值，結(jié)果χ2值為39.216、P＜0.001（表5），即至少2組的差值存在差別。兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，A組與B組、A組與C組、B組與C組的組間兩兩比較均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P值分別為P＜0.001、P＜0.001和P＝0.047。因此，可認(rèn)為3組患者治療前后股骨頸BMD值差值中位數(shù)的排序是C組＞B組＞A組。

表5　3組患者治療前后BMD值差值的比較（±s）

表5　3組患者治療前后BMD值差值的比較（±s）

部位組別平均秩次χ2值P值股骨頸A組53.2139.216＜0.001 B組29.74 C組16.27總髖A組35.79 0.522　0.770 B組38.68 C組42.03腰椎A(chǔ)組51.2925.001＜0.001 B組28.36 C組23.07

2）比較3組患者治療前后總髖BMD值的差值，結(jié)果χ2值為0.522、P＝0.770（表5），故尚不能認(rèn)為3組患者治療前后總髖BMD值的差值存在差別。

3）比較3組患者治療前后腰椎BMD值的差值，結(jié)果χ2值為25.001、P＜0.001（表5），即至少2組的差值存在差別。兩兩比較后發(fā)現(xiàn)，B組與C組的組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.457），A組與B組和C組的組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P均＜0.001）。因此，可認(rèn)為3組患者治療前后腰椎BMD值差值的排序是B組和C組＞A組。

3　討論

乳腺癌是一種常見(jiàn)腫瘤類型，隨著其發(fā)病率升高和患者的年輕化，絕經(jīng)前女性乳腺癌患者逐漸增多?；煛⒎暖?、內(nèi)分泌治療和分子靶向治療等輔助治療是乳腺癌、特別是年輕的乳腺癌患者的重要治療手段，其中內(nèi)分泌治療對(duì)激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者尤為重要。但內(nèi)分泌治療也可導(dǎo)致患者骨量丟失，由此引起的骨量減少和骨質(zhì)疏松等并發(fā)癥會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。

骨質(zhì)疏松是一種多病因的全身性骨骼疾病，以骨量降低和骨微觀結(jié)構(gòu)退變導(dǎo)致骨骼強(qiáng)度下降、骨骼脆性增加和骨折危險(xiǎn)性增大為特征，可能導(dǎo)致發(fā)生各種并發(fā)癥，從而影響患者的生活質(zhì)量。影響人體BMD的因素很多且機(jī)制復(fù)雜，主要包括個(gè)體的身高、體重、年齡、膳食、遺傳因素和激素水平等[3]。對(duì)于女性，體內(nèi)雌激素水平的下降是導(dǎo)致其發(fā)生骨質(zhì)疏松的重要原因。絕經(jīng)前女性的雌激素主要來(lái)源于卵巢，少量來(lái)源于外周組織（脂肪、肌肉等中的芳香酶可將雄烯二酮轉(zhuǎn)化為雌二醇），而絕經(jīng)后女性的雌激素主要來(lái)源于外周組織。因此，對(duì)絕經(jīng)前和絕經(jīng)后激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者的內(nèi)分泌治療策略不同，其中對(duì)絕經(jīng)前患者主要是抑制卵巢產(chǎn)生雌激素，常用藥物是他莫昔芬，OFS亦有效。無(wú)論是對(duì)絕經(jīng)前還是絕經(jīng)后的乳腺癌患者，內(nèi)分泌治療均會(huì)降低其體內(nèi)雌激素水平。隨著體內(nèi)雌激素水平的下降，成骨細(xì)胞的活性下降，破骨細(xì)胞的重吸收功能相對(duì)增強(qiáng)，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞之間的動(dòng)態(tài)平衡遭到破壞，導(dǎo)致骨量減少、BMD降低，進(jìn)而提高患者罹患骨質(zhì)疏松的幾率和骨折的風(fēng)險(xiǎn)[4]。

3.1他莫昔芬治療對(duì)骨量的影響

3.2他莫昔芬聯(lián)合OFS治療對(duì)骨量的影響

國(guó)內(nèi)外有關(guān)乳腺癌的治療指南或規(guī)范均推薦使用OFS藥物即促性腺激素釋放激素（gonadotropin releasing hormone, GnRH）類似物治療激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者（2B類證據(jù)）。本研究對(duì)有美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)發(fā)表的乳腺癌臨床實(shí)踐指南中提出的高危因素的患者給予他莫昔芬聯(lián)合OFS治療，觀察該聯(lián)合治療對(duì)患者BMD的影響。

卵巢去勢(shì)手段包括使用藥物抑制卵巢功能和切除卵巢。OFS藥物即GnRH類似物，其能通過(guò)負(fù)反饋機(jī)制作用于下丘腦，抑制下丘腦產(chǎn)生GnRH，同時(shí)還能競(jìng)爭(zhēng)性地與垂體細(xì)胞膜上的GnRH受體和促黃體激素釋放激素受體結(jié)合，阻止垂體產(chǎn)生促卵泡激素和促黃體激素，最終使卵巢分泌的雌激素減少，代表藥物有醋酸戈舍瑞林和醋酸亮丙瑞林等。但是，OFS藥物用于絕經(jīng)前乳腺癌患者治療也會(huì)增加患者骨量丟失的風(fēng)險(xiǎn)。Fogelman等[13]的研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)前乳腺癌患者使用醋酸戈舍瑞林治療2年后的腰椎和股骨頸骨量丟失率分別為10.5%和6.4%，而使用單純化療乳腺癌患者的相應(yīng)部位骨量丟失率分別是6.5%和4.5%。本研究發(fā)現(xiàn)，15例激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)前乳腺癌患者經(jīng)接受他莫昔芬聯(lián)合醋酸亮丙瑞林治療2年后，她們的股骨頸、總髖和腰椎BMD值均低于治療前（P均＜0.05），即有明顯的骨量丟失。本研究還通過(guò)比較3組患者治療前后BMD值的差值發(fā)現(xiàn)，內(nèi)分泌治療導(dǎo)致絕經(jīng)前患者BMD值的下降程度較未接受內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前患者明顯，而聯(lián)合使用他莫昔芬和醋酸亮丙瑞林進(jìn)行內(nèi)分泌治療導(dǎo)致的股骨頸骨量丟失程度又較單用他莫昔芬治療明顯。換言之，絕經(jīng)前乳腺癌內(nèi)分泌治療會(huì)導(dǎo)致患者BMD的下降，而聯(lián)合內(nèi)分泌治療會(huì)加重患者骨量的丟失。

3.3相關(guān)建議

乳腺癌是一種骨轉(zhuǎn)移高發(fā)的腫瘤類型，往往在疾病早期就會(huì)發(fā)生亞臨床或臨床意義的骨轉(zhuǎn)移，有關(guān)研究已發(fā)現(xiàn)乳腺癌細(xì)胞可直接破壞骨細(xì)胞[14]，其代謝產(chǎn)物也會(huì)提高破骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致BMD下降[15]。而對(duì)激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者進(jìn)行內(nèi)分泌治療會(huì)進(jìn)一步加劇患者骨量的丟失，增加其骨質(zhì)疏松及骨折等骨相關(guān)事件的發(fā)生率，從而顯著降低患者的生活質(zhì)量和對(duì)治療的依從性。但骨質(zhì)疏松是可防可治的。對(duì)接受內(nèi)分泌治療、特別是聯(lián)合內(nèi)分泌治療的絕經(jīng)前乳腺癌患者，定期檢測(cè)BMD和進(jìn)行預(yù)防性的骨質(zhì)疏松治療可降低骨質(zhì)疏松和骨折的發(fā)生率[16]。目前，抗骨質(zhì)疏松的主要手段包括使用藥物、運(yùn)動(dòng)療法、營(yíng)養(yǎng)療法以及生活方式管理等，臨床中常用于治療骨質(zhì)疏松的藥物有鈣劑、維生素D及其衍生物、降鈣素、雙膦酸鹽類藥物等[17]。2008年一批國(guó)際專家建議，對(duì)接受內(nèi)分泌治療的乳腺癌患者應(yīng)至少進(jìn)行2年的抗骨質(zhì)疏松治療，治療方法為每6個(gè)月注射1次唑來(lái)膦酸4 mg，同時(shí)補(bǔ)充鈣劑和維生素D[18]。

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2015版中國(guó)藥典發(fā)布，附7大變化清單

6月10日，國(guó)家藥典委員會(huì)發(fā)布公告稱根據(jù)《中華人民共和國(guó)藥品管理法》，《中華人民共和國(guó)藥典》（2015年版，以下簡(jiǎn)稱藥典）經(jīng)第十屆藥典委員會(huì)執(zhí)委會(huì)全體會(huì)議審議通過(guò)，予以發(fā)布，自2015年12月1日起實(shí)施。

藥典是藥品行業(yè)的最重要的文件之一，其修改一直備受矚目。2015年版是繼我國(guó)1953年第一版藥典以來(lái)的第十版藥典。公開(kāi)資料顯示，2015年2月4日，第十屆藥典委員會(huì)執(zhí)行委員會(huì)全體會(huì)議審議并通過(guò)了《中國(guó)藥典》2015年版草案。

藥典委員會(huì)副主任委員、國(guó)家食品藥品監(jiān)管總局吳湞副局長(zhǎng)做了會(huì)議總結(jié)，他指出，2015年版藥典無(wú)論是在藥典品種收載、標(biāo)準(zhǔn)增修訂幅度、檢驗(yàn)方法完善、檢測(cè)限度設(shè)定，還是在標(biāo)準(zhǔn)體系的系統(tǒng)完善、質(zhì)控水平的整體提升都上了一個(gè)新的臺(tái)階。

《中國(guó)藥典》的頒布實(shí)施體現(xiàn)了我國(guó)的用藥水平、制藥水平和監(jiān)管水平。因此，要不斷加強(qiáng)藥典標(biāo)準(zhǔn)工作，發(fā)揮其引領(lǐng)和規(guī)范作用。下一版的藥典將是2020年版，要認(rèn)真做好2020年版藥典的規(guī)劃工作，使2020年版藥典水平再上新臺(tái)階。

（賽柏藍(lán)）

The effects of endocrine therapy on bone mineral density in premenopausal patients with breast neoplasm

ZENG Xiaoshan1*, XV Jianhua1**, CAI Siqing2, ZHENG Zhengrong1, ZHAO Qingquan1
(1. Department of Oncology, The Second Hospital affiliated to Fujian Medical University, Fujian 362000, China; 2. Department of Radialogy, The Second Hospital Affiliated to Fujian Medical University, Fujian 362000, China)

Objective: To discuss the effects of tamoxifen monotherapy and its combination with the ovarian function suppressant on bone mass loss in the premenopausal patients with early breast neoplasm so as to provide a reference for the clinical management of bone mass during the treatment of breast neoplasm with endocrine therapy. Methods: Thirty-five estrogen receptor-negative premenopausal patients with breast neoplasm, twenty-five estrogen receptor-positive premenopausal patients with breast neoplasm receiving tamoxifen monotherapy and fifteen estrogen receptor-positive premenopausal patients with breast neoplasm receiving tamoxifen combined with the ovarian function suppressant were divided into group A, B and C, respectively and their bone mineral density was measured by dual energy X-ray absorptiometry and the changes of their bone mineral density were analyzed before and after treatment. Results: The decline of bone mineral density in group B and C was more remarkable after treatment than before and furthermore the decline was more obviously in group C than in group B than in group A (P<0.05). Conclusion: An incipient bone mass loss will occur if premenopausal patients with breast neoplasm are treated with endocrine therapy, and its effect is more obvious if patients are treated with tamoxifen combined with the ovarian function suppressant.

breast neoplasm; premenopausal; ovarian function suppressant; tamoxifen; bone mineral density

R730.53; R737.9

B

1006-1533(2015)13-0016-05

曾曉珊，住院醫(yī)師。研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail: 346850430@qq.com

**通訊作者：許建華，主任醫(yī)師、教授。研究方向：腫瘤學(xué)。E-mail: xjh22231486@Yahoo.com

2015-06-04）