劉 蔚

(中國人民解放軍第309醫(yī)院藥劑科，北京 100091)

免疫增強(qiáng)藥(immunopotentiating agents)主要用于增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤、抗感染能力，以及糾正免疫缺陷[1]，臨床主要用于免疫缺陷性疾病、惡性腫瘤的免疫治療以及難治性細(xì)菌或病毒感染。但從另一方面來講，使用免疫增強(qiáng)藥，就是外界人為地干擾了機(jī)體自身的免疫反應(yīng)，很容易造成免疫功能的再次紊亂，誘發(fā)新的與免疫有關(guān)的疾病。近年臨床對免疫增強(qiáng)藥的應(yīng)用日益增加，存在不合理使用現(xiàn)象，故應(yīng)嚴(yán)格把握免疫增強(qiáng)藥的適用范圍和使用劑量，使其使用更加經(jīng)濟(jì)、合理[2－4]。筆者對我院2010年至2012年免疫增強(qiáng)藥使用情況進(jìn)行比較分析，以期為臨床治療和合理、經(jīng)濟(jì)用藥提供參考。

1 資料與方法

收集我院藥庫管理系統(tǒng)2010年至2012年免疫增強(qiáng)藥購進(jìn)及出庫數(shù)量，價(jià)格采用2010年至2012年藥品集中招標(biāo)中標(biāo)藥品零售價(jià)格，單位為元;2010年至2012年免疫增強(qiáng)藥的應(yīng)用數(shù)據(jù)，包括免疫增強(qiáng)藥的品種、劑型、銷售數(shù)量和金額等。利用計(jì)算機(jī)對各藥出庫數(shù)量和金額數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)排序。采用世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的限定日劑量(DDD)作為藥物利用研究的測定單位[5]，用藥頻度(DDDs)=總用藥量/該藥的DDD值，總用藥量與DDD單位皆為mg。DDDs越大，說明該藥的使用頻度越大，反之則越小。DDDs具有量的相加性，銷售金額與DDDs越同步越好，據(jù)此可評估藥品消費(fèi)結(jié)構(gòu)和各種免疫增強(qiáng)藥物的臨床地位。日均費(fèi)用(DDC)=某藥的總銷售金額/總DDDs，可作為用藥費(fèi)用方面的參考指標(biāo)，反映了患者使用該藥的平均日費(fèi)用。通過計(jì)算藥品銷售金額排序和DDDs排序的比值(簡稱位次比)，可反映藥品使用金額與DDDs的同步性，比值接近1，表明同步性好;比值小于1，表明藥品價(jià)位較高，DDDs相對較低;比值大于1，表明價(jià)位較低，DDDs相對較高。

2 結(jié)果

2.1 銷售金額及比例排序

見表1。2010年至2012年我院免疫增強(qiáng)藥物的銷售金額呈穩(wěn)步增長態(tài)勢，2011年的銷售總金額為2 277.72萬元，較2010年的2 236.69萬元增長了1.83%;2012年的銷售總金額為2 282.99萬元，較2010年增長了2.07%，近3年銷售金額位列前2位的均依次為胸腺五肽和重組人白細(xì)胞介素－2(IL－2)。我院臨床使用的胸腺五肽品種有胸腺五肽注射液1 mg、胸腺五肽注射液(北京世橋)10 mg、注射用胸腺五肽(北京雙鷺)10 mg，胸腺五肽的臨床使用呈逐年增長趨勢;重組人白細(xì)胞介素品種有注射用重組人白細(xì)胞介素－11、重組人白細(xì)胞介素－2(125Ala)注射液、注射用重組人白細(xì)胞介素－2(Ⅰ)、重組人白細(xì)胞介素－2注射液、注射用重組人白細(xì)胞介素－2(125Ala)及注射用重組人白細(xì)胞介素－11(廈門特寶)，近3年重組人白細(xì)胞介素－2的銷售金額始終居第2位，但呈逐年降低趨勢。

表1 2010年至2012年我院免疫增強(qiáng)藥物銷售情況統(tǒng)計(jì)

2.2 日均費(fèi)用、DDDs及比例排序

見表2。近3年，本院免疫增強(qiáng)藥物的臨床使用呈穩(wěn)步增長趨勢，2010年免疫增強(qiáng)藥物的總DDDs為36.47×104，2011年為39.31 ×104，較 2010年增長了 7.79%;2012年為 41.70 ×104，較2010年增長了14.34%。3年DDDs始終位列第1的是胸腺五肽，其 3年平均 DDDs為 17.08×104，占 43.23%，3年平均 DDC 為93.53元;DDDs位列第2位的是胸腺肽腸溶膠囊，3年平均DDDs為 4.96 ×104，占 12.63%，3年平均 DDC 為 18.95 元。

3 分析與討論

3.1 銷售金額及DDDs

我院使用的免疫增強(qiáng)藥物涵蓋了國內(nèi)臨床常見品種，包括微生物來源的藥物(如卡介菌、輔酶Q10等)、人或動物免疫系統(tǒng)的產(chǎn)物(如白細(xì)胞介素、干擾素、核糖核酸等)、化學(xué)合成藥物(如匹多莫德)、真菌多糖類(如香菇多糖等)、中藥及其他類(如甘露聚糖肽、參芪扶正等)。近3年，我院免疫增強(qiáng)藥的使用穩(wěn)定，不存在異常波動情況。位次比反映銷售金額與用藥頻度是否同步。分析結(jié)果表明，本院臨床常用18個品種中有9個品種的位次比等于或接近1，包括胸腺五肽、香菇多糖、匹多莫德、胸腺肽α1、胸腺肽、重組人干擾素、注射用甘露聚糖肽、輔酶Q10氯化鈉注射液及卡介菌多糖核酸注射液;位次比大于1的品種有草分枝桿菌FU36注射液、烏苯美司膠囊、胸腺肽腸溶膠囊及輔酶Q10膠囊，反映出這幾個品種價(jià)位較低，臨床使用頻度相對較高;位次比小于1的品種有重組人白細(xì)胞介素－2、胎盤多肽注射液、參芪扶正注射液、靜注人免疫球蛋白(pH4)及注射用核糖核酸Ⅱ，表明其價(jià)位較高，臨床使用頻度相對較低。

表2 2010年至2012年我院免疫增強(qiáng)藥物DDDs統(tǒng)計(jì)

3.2 各類免疫增強(qiáng)藥物

微生物來源:我院微生物來源的有卡介菌多糖核酸注射液、輔酶Q10膠囊、輔酶Q10氯化鈉注射液及烏苯美司膠囊，其中烏苯美司膠囊的銷售金額及使用頻度相對靠前。烏苯美司是1976年由日本學(xué)者梅澤濱夫從橄欖網(wǎng)狀鏈霉菌(strepto－myces olivorecticuli)的培養(yǎng)液中分離所得的小分子二肽化合物，化學(xué)名為N－[(2 S，3 R)－4－苯基 －3－氨基－2－羥基丁酰]－L－亮氨酸。烏苯美司是一種氨基肽酶抑制劑，在多種惡性腫瘤的輔助治療中有增加宿主免疫應(yīng)答反應(yīng)、抑制腫瘤細(xì)胞生長及延長某些腫瘤患者生存時(shí)間的作用[6－7]。需要提醒臨床注意的是，烏苯美司膠囊的一般用法是30 mg/d，早晨空腹頓服或分3次口服，癥狀減輕或長期服用時(shí)，可1周服用2～3次，10個月為1個療程，每日總量不宜超過200 mg，以免T細(xì)胞減少。

人或動物免疫系統(tǒng)來源:我院人或動物免疫系統(tǒng)來源的免疫增強(qiáng)藥物有胸腺五肽、胸腺肽、胸腺肽α1、重組人白細(xì)胞介素－2、重組人干擾素、靜注人免疫球蛋白及核糖核酸Ⅱ，其中胸腺五肽及重組人白細(xì)胞介素－2的銷售金額及使用頻度位列前2位。胸腺五肽能對免疫系統(tǒng)的功能進(jìn)行雙向調(diào)節(jié)，保證并維持受到抑制或過強(qiáng)的免疫反應(yīng)逐漸趨于正常水平，同時(shí)能針對自身免疫性疾病和機(jī)體、胸腺免疫功能較低具有良好的調(diào)節(jié)效果[8]。胸腺五肽是免疫雙向調(diào)節(jié)藥物，可誘導(dǎo)和促進(jìn)T細(xì)胞的分化、成熟，能調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞亞群比例，使CD4+/CD8+趨于正常;可增強(qiáng)人體巨噬細(xì)胞吞噬功能及增加紅細(xì)胞免疫功能，提高自然殺傷細(xì)胞活性，促IL－2產(chǎn)生及提高受體表達(dá)水平，增強(qiáng)外周單核細(xì)胞干擾素的產(chǎn)生，增強(qiáng)血清中超氧化物歧化酶活性的功能[9－10]。IL－2是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞，由Th細(xì)胞產(chǎn)生，為抑制性細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞細(xì)胞分化增殖所需的調(diào)控因子，對B淋巴細(xì)胞、自然殺傷(NK)細(xì)胞、抗體依賴殺傷細(xì)胞和淋巴細(xì)胞因子激活的殺傷(LAK)細(xì)胞等均可促進(jìn)其分化增殖，在抗惡性腫瘤、免疫缺陷疾病和自身免疫性疾病的治療和診斷方面有潛在的重要意義[11－12]。臨床用藥需要注意的是，應(yīng)從小劑量開始用藥，逐漸增量，低劑量，長療程用藥可降低毒性;用藥期間應(yīng)定期進(jìn)行胸部X線攝片和肝腎功能檢查;用藥期間可預(yù)防性使用對葡萄球菌敏感的抗生素，以預(yù)防感染;用藥過量，可能引起毛細(xì)血管滲漏綜合征。

真菌多糖類:香菇多糖是以天然香菇子實(shí)體中提取的多糖，能顯著提高腫瘤患者 CD3，CD4，CD4/CD8，自然殺傷(NK)細(xì)胞，淋巴因子激活的殺傷(LAK)細(xì)胞等水平，CD8水平有提高免疫功能的作用;在動物試驗(yàn)中，能活化T淋巴細(xì)胞，包括輔助性T細(xì)胞和細(xì)胞毒性T細(xì)胞，同時(shí)對自然殺傷細(xì)胞和殺傷性淋巴細(xì)胞也有活化作用;此外，可通過激活補(bǔ)體系統(tǒng)的經(jīng)典和替代途徑，從而增強(qiáng)白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的抗病原體反應(yīng)，保護(hù)機(jī)體免遭進(jìn)一步損傷，并能促使機(jī)體免疫功能維持平衡狀態(tài)[13－15]。香菇多糖臨床使用時(shí)需要注意，其粉針劑用注射用水稀釋時(shí)須強(qiáng)烈振搖，完全溶解后應(yīng)盡快使用;避免與維生素A制劑混合使用，以免出現(xiàn)混濁;用藥過量可能引起血黏度升高。

化學(xué)合成:匹多莫德是人工合成的口服高純度二肽，化學(xué)名3－L－焦谷氨?；璍－4－噻唑烷酸，是目前全球唯一能確知其生物利用度的免疫功能調(diào)節(jié)劑。匹多莫德能促進(jìn)非特異性免疫反應(yīng)和特異性反應(yīng)。匹多莫德可作用于免疫反應(yīng)的不同反應(yīng)期，在快反應(yīng)期，可刺激非特異性免疫反應(yīng)，增強(qiáng)自然殺傷細(xì)胞的殺傷作用，增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和單核巨噬細(xì)胞的趨化、吞噬和殺傷作用;在免疫反應(yīng)中期，可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力[16－17]。我院匹多莫德的臨床使用率逐年上升。臨床使用需要注意的是，由于進(jìn)餐時(shí)服藥，其生物利用度降低50%，達(dá)峰時(shí)間延遲2 h，因此要避免進(jìn)餐時(shí)服藥，可于餐前或餐后2 h服用;用藥時(shí)需要進(jìn)行血常規(guī)及血生化(包括肌酐)檢查。

中藥及其他類:中藥及其他類免疫增強(qiáng)藥物有注射用甘露聚糖肽、胎盤多肽注射液及參芪扶正注射液，其中參芪扶正注射液的臨床使用相對較多。參芪扶正注射液是以我國傳統(tǒng)的扶正補(bǔ)氣中藥黨參、黃芪為原料，經(jīng)高科技提取有效成分，配制成純中藥的大輸液，具有益氣扶正的功效[18]。參芪扶正注射液3年的年均銷售金額為 802 508 元，占 3.59% ，年均 DDDs為 0.65×104，占1.69%，日均費(fèi)用117.86元。臨床使用時(shí)提醒有內(nèi)熱者忌用，以免助熱動血;有出血傾向者慎用。

3.3 合理用藥評價(jià)

近3年我院使用免疫增強(qiáng)藥物的結(jié)構(gòu)相對合理，以療效確切、價(jià)格適中、相對安全的胸腺五肽、重組人白細(xì)胞介素－2為主，基本符合藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)規(guī)律，使患者得到安全有效治療的同時(shí)又考慮到藥物價(jià)格能否被患者接受。DDDs與DDC分析提示，我院在用藥費(fèi)用方面的關(guān)注及監(jiān)管應(yīng)更敏感、更及時(shí)，應(yīng)積極倡導(dǎo)臨床醫(yī)生在選擇免疫增強(qiáng)藥物時(shí)，要同時(shí)考慮藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，結(jié)合患者個人情況，盡量做到個體化給藥，真正實(shí)現(xiàn)合理、安全、經(jīng)濟(jì)、有效用藥。

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